Genetik

Genetik

ARVC als genetische Erkrankung

ARVC entsteht oft aufgrund einer Genveränderung (Genmutation). Bei ca. 50 – 60% der ARVC-Patienten kann derzeit eine solche Mutation nachgewiesen werden.

Das heißt aber auch, dass in ca. 40 – 50% der Patienten mit der Verdachtsdiagnose ARVC keine Genmutation nachgewiesen werden kann. Wenn keine Mutation gefunden wurde heißt das aber nicht, dass eine ARVC sicher ausgeschlossen werden kann. Die Diagnose gilt trotzdem als gesichert, wenn die Diagnosekriterien zutreffen. Auch kann man nicht daraus folgern, dass keine familiäre Form von ARVC vorliegt. Patienten mit Verdacht auf ARVC und ihre Familienangehörigen sollten, auch wenn keine Mutation gefunden wurde, weiterhin regelmäßig kardiologisch untersucht werden.
Da laufend neue Gene gefunden werden, die mit einer ARVC in Zusammenhang gebracht werden, kann eine erneute genetische Testung nach ein paar Jahren möglicherweise sinnvoll sein.

Im folgenden erfahren Sie mehr Details zur Gendiagnostik

Der allgemeine Teil umfasst Themen wie
> Der Erbgang
> Gentest und Gendiagnostikgesetz
> Wer wird getestet?
> Was wird getestet?, darunter die Hauptgene , die Klassifikation der Gene, die Bedeutung einer gefundenen Mutation für die Diagnose und was es bedeutet, wenn keine Mutation gefunden wird
> Für und Wider der genetischen Testung
> Rahmenbedingungen der Gendiagnostik
> Besonderheiten der Gendiagnostik bei Kindern
> Vorträge zum Thema Genetik und Forschung
> Häufig gestellte Fragen (FAQ) zum Thema Genetik

Der spezielle Teil (für nicht-spezialisierte Ärzte und überdurchschnittlich Interessierte) umfasst Themen wie
> derzeit bekannte, auch seltenere Mutationen
> Besonderheiten einzelner Genmutationen
> Testmethoden (Wie wird getestet?)
> Medizinische / technische Probleme bei der Testung
> Quellenangaben

 

Allgemeiner Teil

Erbgang bei ARVC

Der Erbgang ist in den meisten Fällen autosomal-dominant, das heißt: wer die Genveränderung hat, vererbt sie unabhängig vom Geschlecht mit einer Wahrscheinlichkeit von 50% an seine Nachkommen. Jedes Kind eines Mutationsträgers hat daher aber ebenso eine Chance von 50%, die Mutation nicht in sich zu tragen. Nur selten ist der Erbgang autosomal-rezessiv, beispielsweise bei der Naxos-Krankheit (JUP-Mutation) oder dem Carvajal Syndrom (DSP-Mutation), die aber in Deutschland sehr selten vorkommen.

Heterozygot bedeutet, dass nur 1 Kopie der Mutation vorhanden ist. Homozygot bedeutet, dass 2 Kopien der Mutation vorhanden sind, was mit einer schlechteren Prognose einhergeht.

Autosomal-dominanter Erbgang

Ferrari, S. et al, 2011, Retinitis Pigmentosa: Genes and Disease Mechanisms, 12:238-49

 

Der Gentest

Synonyme:
DNA-Analyse, DNA-Test, DNS-Analyse, DNS-Test, Genanalyse, Genomanalyse

Der Gentest erfolgt durch eine einfache Blutentnahme aus der Vene und deren Analyse in einem Speziallabor.
Gesetzliche Grundlage für eine genetische Untersuchung ist das am 1.2.2010 in Kraft getretene Gendiagnostikgesetz GenDG (> Gendiagnostikgesetz).

Empfehlungen für eine Testung laut Expertenkonsensus von 2019
Das aktuelle Experten-Konsensus-Statement zu ARVC 2019 (EN) gibt folgende Empfehlung mit höchstem Empfehlungsgrad ab: Personen und Nachkommen mit der Diagnose ARVC  sollten auf die ARVC-typischen Gene getestet werden. Die Diagnose ARVC sollte bei Patienten durch die derzeit gültigen Diagnosekriterien oder bei am plötzlichen Herztod Verstorbenen durch Autopsie gesichert sein. Die Interpretation der Testergebnisse sollte dann idealerweise durch ein Team aus Genetikern und Kardiologen erfolgen.

 

Wer wird getestet?

Der Indexpatient

Genetisch getestet wird immer der sogenannte Indexpatient, der Patient, bei dem die Verdachtsdiagnose ARVC gestellt wurde oder der bereits die Diagnosekriterien (> Task Force Kriterien von 2010) erfüllt.
Diese Testung (zumindest auf die Hauptgene) wird in der Regel von den gesetzlichen Krankenkassen übernommen. Bei privat Versicherten muss ein Antrag auf Kostenübernahme mit Kostenvoranschlag gestellt werden. Bei breiteren Kardiopanels (wenn die Diagnose unklar ist und der Patient auf mehrere mögliche Erkrankungen untersucht werden soll) gibt es immer wieder Schwierigkeiten bei der Kostenübernahme.

Der am plötzlichen Herztod Verstorbene

Indexpatient kann auch eine am plötzlichen Herztod verstorbene Person sein, bei der aufgrund einer Obduktion der Verdacht auf ARVC vorliegt, insbesondere wenn der Tod vor dem 40.-50. Lebensjahr eingetreten ist. Dieser Test kann, je nachdem was vorhanden ist, an Blut, eingefrorenem Gewebe, Fibroblasten, einer Hautbiopsie oder auch an formalinfixiertem Gewebe vorgenommen werden. Auch wenn die Obduktion keinen Hinweis auf eine Herzmuskelerkrankung ergibt, kann eine ARVC vorliegen, da die tödlichen Arrhythmien auftreten können, bevor es zu Strukturveränderungen des Herzens kommt.
Diese Testung wird derzeit leider in der Regel nicht von den Krankenkassen übernommen oder bleibt eine Einzelfallentscheidung, für deren Durchsetzung den Angehörigen in dieser belastenden Situation oft die Kraft fehlt.

Familienscreening

Kann eine Mutation identifiziert werden, so können Familienangehörige (Verwandte ersten Grades, d.h. Eltern, Geschwister und Kinder) im sogenannten Familienscreening daraufhin untersucht werden, ob auch sie von der Mutation des Indexpatienten betroffen sind oder nicht. Das wird in der Regel nur bei Mutationen der Klasse 4 und 5 durchgeführt (s. Klassifikation). Vor der Untersuchung ist in Deutschland eine genetische Beratung vorgeschrieben und eine schriftliche Einwilligung nötig. Dadurch soll sichergestellt werden, dass die Angehörigen mit allen Informationen zu ARVC versorgt werden, um sich für oder gegen die Untersuchung auf die Mutation zu entscheiden.
Die Nachkommen von Mutationsträgern mit „positivem“ Gentest haben eine 50%ige Wahrscheinlichkeit, die Mutation auch zu haben, aber ebenso eine 50%ige Wahrscheinlichkeit, kein Mutationsträger und somit gesund zu sein. Von den positiv getesteten Mutationsträgern können weitere Familienangehörige getestet werden (also z.B. Enkel, Nichten und Neffen des Indexpatienten, sofern die Kinder oder Geschwister als Mutationsträger identifiziert wurden).
Das Familienscreening wird deshalb empfohlen, weil ca. 85% der Familienangehörigen eines Indexpatienten zunächst symptomlos sind (manche auch vermeintlich symptomlos, weil sie ihre Symptome zum Zeitpunkt der Diagnosestellung ebim Indexpatienten nicht als krankhaft eingestuft haben). Ca. 10% entwickeln aber bereits in den nächsten 5 Jahren erste Symptome.

Aus dem Testergebnis ergeben sich folgende Möglichkeiten:
Der Familienangehörige hat die Mutation nicht (sein Gentest ist „negativ“)
– er ist kein Mutationsträger
– medizinisch heißt das “Genotyp negativ”
– seine Nachkommen (Kinder und Enkel) können die Mutation auch nicht erben
– ob in diesem Fall derjenige wirklich als komplett „gesund“ eingestuft werden kann und bei ihm keine kardiologischen Untersuchungen mehr notwendig sind, ist umstritten (es könnte ja z.B. noch eine zweite, unbekannte oder noch nicht bekannte Mutation vorliegen)

Der Familienangehörige hat die Mutation, aber keine Symptome und normale EKGs/Echos/MRTs (Gentest negativ, asymptomatisch)
–  er ist momentan gesund und nur Mutationsträger
– medizinisch heißt das “Genotyp positiv, Phänotyp negativ”
– er muss regelmäßig kardiologisch untersucht werden, um einen eventuellen Erkrankungsbeginn möglichst frühzeitig zu entdecken
– Untersuchung alle 1-3 Jahre beginnend ab einem Alter von mindestens 10-12 Jahren
– auf alle Fälle 12-Kanal-EKG, Langzeit-EKG und Bildgebung, d.h. Echo und/oder MRT
– ggf. Belastungs-EKG
– nach derzeitigem Wissensstand werden keine Therapien/Medikamente in diesem Fall empfohlen

Der Familienangehörige hat die Mutation und bereits Symptome und/oder Auffälligkeiten in EKG/Echo/MRT (symptomatischer ARVC-Patient)
– er ist Mutationsträger und selbst an ARVC erkrankt
– medizinisch heißt das “Genotyp und Phänotyp positiv”
– eine sorgfältige Risikoeinschätzung ist notwendig
– je nach Risiko wird über mögliche Therapien entschieden (Medikamente, ICD-Implantation, Katheterablation)

Beruhigend für viele Familien ist, dass Angehörige eines Indexpatienten mit einer nachgewiesenen Mutation meist weniger schwer erkranken, öfter gar keine Symptome haben und später Symptome entwickeln, die meist milder ausfallen als beim Indexpatient. Meist treten bei ihnen Arrhythmien nur auf, wenn es bereits Veränderungen im EKG oder Echo/MRT gibt. Hier finden Sie > mehr zu Verlauf und Prognose

 

Was wird getestet?

Meistens wird das Blut mittels sogenannter Kardiopanels untersucht. Das absolute Minimum bei ARVC sollte die Untersuchung der 5 Hauptgene sein, manche Panels umfassen je nach Labor auch 7, 8 oder mehr Gene. Bei unklarer Diagnose werden auch auf die häufigsten Genmutationen verwandter oder überlappender Erkrankungen wie Brugadasyndrom, CPVT oder andere Kardiomyopathien untersucht.

Die 5 Hauptgene

– PKP2 (Plakophilin-2), häufigstes Gen
– DSP (Desmoplakin)
– DSG2 (Desmoglein-2)
– DSC2 (Desmocollin-2)
– JUP (Junction Plakoglobin), auch PKG (Plakoglobin)

Einen Überblick über alle möglichen für ARVC verantwortliche Genmutationen (auch die selteneren) und die Besonderheiten einzelner Genmutationen finden Sie im speziellen Teil.

Klassifikation der Gene

Klasse 5: pathogen, d.h. krankheitsverursachend (in > 95% ursächlich für die Erkrankung)
Klasse 4: wahrscheinlich pathogen (in > 90% ursächlich für die Erkrankung)
Klasse 3: VUS – Variante unklarer Signifikanz (in 10 – 90% ursächlich für die Erkrankung)
Klasse 2: wahrscheinlich gutartig (in < 10% pathogen)
Klasse 1: gutartig (in < 5% pathogen)

Die Bedeutung der genetischen Testung für die Diagnose

Die Genmutationen, die in Klasse 4 oder 5 eingestuft werden, gelten als ursächlich für die Erkrankung ARVC und bestätigen die Diagnose. Ein positiver Gentest auf eine Mutation der Klasse 4 oder 5 zählt derzeit zu den diagnostischen Hauptkriterien (Major-Kriterien), s.a. > Diagnosekriterien. Eine neu gefundene Mutation, die noch nie in der medizinischen Literatur beschrieben wurde, wird als VUS (Variante unklarer Signifikanz, Klasse 3) eingestuft, auch wenn sie auf einem bekannten Gen liegt. Erst bei mehreren Erwähnungen wird sie dann hochgestuft auf Klasse 4 oder 5.

Was bedeutet es, wenn keine Mutation gefunden wurde?

Das heißt nicht, dass eine ARVC sicher ausgeschlossen werden kann. Die Diagnose gilt trotzdem als gesichert, wenn die Diagnosekriterien zutreffen. Es heißt auch nicht, dass keine familiäre Form von ARVC vorliegt. Patienten mit Verdacht auf ARVC und ihre Familienangehörigen sollten, auch wenn keine Mutation gefunden wurde, weiterhin regelmäßig kardiologisch untersucht werden.
Da laufend neue Gene gefunden werden, die mit einer ARVC in Zusammenhang gebracht werden, kann eine erneute genetische Testung nach ein paar Jahren möglicherweise sinnvoll sein.

 

Für und Wider einer genetischen Testung

Wenn man sich für eine genetische Testung entscheidet, ist vor allem eines wichtig: eine gute umfassende Aufklärung im Vorfeld der Testung und nach Befunderhalt. Im folgenden erörtern wir Vor- und Nachteile einer genetischen Testung.

Vorteile der genetischen Testung

– Bestätigung der Diagnose
– Erhalt eines Namens für die Erkrankung
– Informationen zu Behandlung, Follow-up
– Relevanz für Nachkommen
– Möglichkeit des Treffens von Lebensstilentscheidungen (z.B. Beenden von Leistungssport)
– Möglichkeit der Unterstützung durch eine krankheitsspezifische Selbsthilfegruppe 🙂
– Angehörige eines Patienten mit nachgewiesener Mutation, die negativ auf die Mutation getestet werden und kardiologisch unauffällig sind, brauchen evtl. keine regelmäßigen Untersuchungen mehr (ihnen wird trotzdem geraten, sich bei Auftreten von Symptomen kardiologisch untersuchen zu lassen). Das kann zu einer erheblichen Entlastung der Angehörigen führen.
– Angehörige eines Patienten mit nachgewiesener Mutation, die positiv auf die Mutation getestet werden, wissen um die Notwendigkeit von regelmäßigen kardiologischen Untersuchungen

Nachteile der Testung, ethische und juristische Probleme

– Verletzung des Rechts auf informationelle Selbstbestimmung
– Recht auf Nichtwissen
– intrafamiliäre Konflikte
– soziale Diskriminierung aufgrund des Testergebnisses
– psychische Folgen des Wissens um eine potentiell tödliche Erkrankung
– unnötige Angst und Sorgen
– Abstempeln eines Mutationsträgers als krank trotz völliger Symptomfreiheit
– falsche Schlussfolgerung aus der genetischen Testung (falsche Therapien oder Unterlassen richtiger Therapien)
– Probleme beim Abschluss von Versicherungen (Krankenversicherung, Lebensversicherung, Berufsunfähigkeitsversicherung)
– Mitteilung des Ergebnisses an die Angehörigen bleibt meist am Patienten hängen

Medizinische Probleme bei der genetischen Diagnostik und der Interpretation der Ergebnisse

finden Sie im speziellen Teil

 

Rahmenbedingungen bei der genetischen Testung

Unterschieden werden prädiktive und diagnostische Testung. Diese unterscheiden sich in den im Gendiagnostikgesetz vorgeschriebenen Voraussetzungen und dem Ablauf.

Prädiktive Testung

-Testung von gesunden Personen ohne Symptome auf die Anlage für eine Erkrankung
– meist im Rahmen des Familienscreenings (z.B. bei Familienangehörigen eines Patienten, der auf ein Gen der Klasse 4 oder 5 positiv getestet wurde)
– Testung auf eine erst zukünftig auftretende Erkrankung
– Vor- und Nachteile der prädiktiven Testung siehe oben

Voraussetzung
Empfohlen wird ein 3-stufiger Beratungsprozess:
– interdisziplinäre Erstberatung (Kardiologe, Humangenetiker, Psychologe)
– humangenetische Zweitberatung mit möglicher Blutentnahme
– Befundmitteilung im Rahmen eines erneuten Gespräches (idealerweise wieder interdisziplinär)

Wer darf beraten?
– Fachärzte für Humangenetik
– Kardiologen mit einer Schwerpunkt- oder Zusatzbezeichnung genetische Beratung

Rechtliche Grundlagen
– vor der Untersuchung und bei Mitteilung des Ergebnisses ist eine humangenetische Beratung zwingend vorgeschrieben
– nach der Erstberatung ist eine angemessene Bedenkzeit bis zur Untersuchung einzuräumen
– Ausnahmeregelung (keine mündliche Beratung) bei schriftlichem Verzicht des Patienten auf Aufklärung nach Erhalt schriftlicher Informationen über den Inhalt der Beratung

Diagnostische Testung

– Testung eines Patienten mit Symptomen
– Abklärung einer bereits vorhandenen Erkrankung

Rechtliche Grundlagen
– Veranlassung durch Hausarzt, Kardiologen, Kinderarzt bei ARVC-Verdacht
– Voraussetzung: ausdrückliche schriftliche Einwilligung des Patienten nach Aufklärung über Bedeutung und Tragweite der genetischen Untersuchung
– für die Befundmitteilung muss eine genetische Beratung angeboten werden (z.B. durch einen Facharzt für Humangenetik oder einen Arzt mit Zusatzqualifikation genetische Beratung, s.o.); diese ist nicht vorgeschrieben, aber sinnvoll


Was wird für eine Gendiagnostik benötigt?

– schriftliche Einwilligungserklärung in die Gendiagnostik (laut GenDG)
– bei prädiktiver Diagnostik Beratungsnachweis
– Untersuchungsauftrag Paneldiagnostik ARVC (oder bei unklaren Herzrhythmusstörungen Panel Arrhythmogene Erkrankungen)
– Überweisungsschein des anfordernden Arztes, derzeit Muster 10, notwendige Angaben: Diagnose ARVC, ICD-10 Code I42.80, Auftrag NGS oder Paneldiagnostik ARVC
– Material: normalerweise EDTA-Blut (in Ausnahmefällen Wangenschleimhautabstrich oder Speichel)

 

Genetische Testung von Kindern

Die (prädiktive) genetische Testung von Kindern ist besonders umstritten wegen der medizinischen, juristischen und psychologischen Probleme (s.a. hier). Eine prädiktive Testung sollte bei Kindern grundsätzlich nur erfolgen, wenn sich daraus eine wichtige medizinische bzw. therapeutische Konsequenz im Kindesalter ergibt. Bei ARVC spräche dafür, dass man beispielsweise durch das Wissen um eine Mutation beim Kind mit einer bewussten Entscheidung gegen die Teilnahme an mittelgradig bis hoch intensivem Sporttraining ein Ausbrechen der Erkrankung möglicherweise verzögern könnte. Mit einer von den Eltern entschiedenen prädiktiven Diagnostik wird dem Kind aber andererseits das Recht auf eine spätere bewusste Entscheidung genommen, verbunden mit nur schwer absehbaren seelischen Konsequenzen.
Manche Eltern mit einer ARVC-Mutation fühlen sich besser, wenn sie wissen, ob ihr Kind betroffen ist oder nicht, auch weil sie dann wissen, woran sie sind und ob sie auf die Gesundheit des Kindes ein besonderes Augenmerk haben müssen. Ein Gentest beim Kind kann ja auch in 50% eine große psychische Entlastung bedeuten, wenn er negativ ausfällt und die Eltern erleichtert sind, dass sie die Mutation nicht weitervererbt haben und sich um das Kind keine Sorgen mehr machen müssen. Außerdem muss das Kind dann nicht ständig kardiologisch kontrolliert werden.
Andererseits kann ein positiver Gentest des Kindes beim betroffenen Elternteil große Ängste und Schuldgefühle auslösen. Manche Eltern möchten deshalb ihre Kinder nicht beunruhigen und ihnen (und damit auch sich selbst) eine unbeschwerte Kindheit und ein Heranwachsen ohne das Wissen um eine potentiell tödliche Krankheit zugestehen. Sie respektieren das Recht auf Nichtwissen und möchten das Kind entweder zu einem späteren Zeitpunkt testen oder aber es selbst entscheiden lassen, sobald es dazu die nötige Reife hat. Außerdem sind aus anderen Krankheitsbereichen Fälle bekannt, bei denen Kinder ihre Eltern verklagt haben, weil sie ihr Recht auf Nichtwissen durch eine genetische Testung im Kindesalter missachtet haben.
Beide Sichtweisen – die für und die gegen eine frühzeitige Testung –  haben ihre Berechtigung. Im Zweifelsfall bleibt die genetische Testung von Kindern immer ein individueller Abwägungsprozess, der in enger Abstimmung zwischen Eltern, Genetikern, Kardiologen und wenn möglich Psychologen durchgeführt werden sollte.

Ab welchem Alter sollte man mit seinem Kind über die Möglichkeit der Anlageträgerschaft sprechen? In welchem Alter werden Kinder getestet? Muss das Kind der Gendiagnostik zustimmen?

Dafür gibt es keine gesetzlichen Vorgaben. Sobald ein Kind im Stande ist, die eigene Situation adäquat zu erfassen, sollte das Kind in die prädiktive, bei Symptomen auch in die diagnostische Beratung mit einbezogen werden (in etwa ab dem 12. Lebensjahr). Das hängt sicherlich sehr von der Reife und dem individuellen Verständnis des Kindes ab.
Wenn sich die Eltern prinzipiell für eine genetische Testung des Kinds entscheiden, wird das Alter, in dem die prädiktive Diagnostik stattfinden soll, unterschiedlich gehandhabt. Manche Eltern lassen ihre Kinder möglichst früh testen, um Gewissheit zu haben. Die Testung wird mancherorts aber auch erst in einem Alter durchgeführt, wenn ein Krankheitsausbruch wahrscheinlicher wird (ab dem 10.-12. Lebensjahr). Manche Ärzte wiederum raten, die Kinder erst testen zu lassen, wenn sie einwilligungsfähig sind. Das trifft natürlich auf volljährige Kinder ab dem 18. Geburtstag zu, aber ab dem 16. Geburtstag gelten die Jugendlichen in der Regel als einwilligungsfähig und sollten einer Testung selbst zustimmen. Das kann aber auch, wenn sich der Arzt von der geistigen Reife des Heranwachsenden überzeugt hat, bereits ab dem 14. Geburtstag erfolgen. Insbesondere bei Familien, in denen aggressive Krankheitsverläufe bekannt sind, sollten dann aber auch ohne eine frühe Testung regelmäßige kardiologische Untersuchungen spätestens ab dem 10.-12. Lebensjahr erfolgen.

Insgesamt ist die Entscheidung zur Testung von Kindern abhängig von der speziellen Mutation und dem Spektrum klinischer Symptome in der Familie. Unabhängig davon sollte man bei ungetesteten Kindern von Mutationsträgern und natürlich auch bei positiv getesteten Kindern mit sportlichem Training eher zurückhaltend sein und auf keinen Fall eine Leistungssportkarriere im Verein anstreben. Wird ein Kind positiv getestet, sind regelmäßige kardiologische Kontrollen (je nach Mutation und nach Familiengeschichte alle 1-3 Jahre) notwendig, um einen Krankheitsausbruch frühzeitig zu erkennen.

Ab welchem Alter sollten Kinder, die ARVC-Mutationsträger sind, regelmäßig kardiologisch untersucht werden?

Ab einem Alter von ca. 10 Jahren (unter 10 Jahren sind bisher noch bei keinem Kind, das Mutationsträger ist, Symptome aufgetreten bzw. Anzeichen der Erkrankung erkennbar). Erkrankungen von jüngeren Kindern sind extreme Einzelfälle. Wenn natürlich unter 10 Jahren ungewöhnliche Symptome auftreten, sollten diese sofort abgeklärt werden.

Kann ich mein Kind im Rahmen des Neugeborenenscreening direkt nach der Geburt testen lassen?

Theoretisch wäre das möglich. Es gelten dabei alle Vor- und Nachteile einer Testung zu einem so frühen Zeitpunkt. Allerdings ist die Testung aus dem Fersenblut, das im Rahmen des Neugeborenenscreenings entnommen wird, nicht möglich, da es sich um kapilläres und nicht um venöses Blut handelt. Es muss deswegen noch zusätzlich zum Fersenpieks Blut aus einer Vene abgenommen werden. Insgesamt müssen sämtliche Rahmenbedingungen (Beratungspflicht und Einwilligung mit Bedenkzeit etc.) für eine prädiktive Testung eingehalten werden. Man kann sich also nicht mal ganz schnell dafür entscheiden, sondern muss eventuelle Vorbereitungen bereits in der Schwangerschaft treffen. Manche Ärzte lehnen eine so frühe Testung ohnehin ab.

Gibt es für Kinder eine Alternative zur Blutentnahme aus der Vene?

Es gibt Labore, die für Kinder eine genetische Diagnostik aus einem Wangenschleimhautabstrich oder aus Speichel ermöglichen, um ihnen eine Blutentnahme zu ersparen. Dies kann über den Hausarzt, Kardiologen oder Kinderarzt erfolgen, in anderen Ländern gibt es sogar Kits für zuhause, die man dann einschickt. Die DNA-Gewinnung ist aber aufwendiger und störanfälliger als aus Blut. Bestimmte spezielle Untersuchungen (insbesondere wenn die Mutation noch gar nicht bekannt ist, also bei der diagnostischen Testung) sind nur aus einer Blutprobe möglich.  Wenn nicht ausreichend DNA isoliert werden kann, muss der Test wiederholt werden oder doch auf eine Blutprobe umgestiegen werden.
Beim Schleimhautabstrich sollten deshalb am besten mehrere konventionelle Wattestäbchen (unbedingt getrocknet!) per Post versandt werden, wenn die Testung nicht direkt im Genlabor selbst erfolgt.
Beim Speicheltest ist es wichtig, dass das Röhrchen bis zur Markierung aufgefüllt wird. Die Sets sind teuer, ggf. muss der Aufpreis selbst bezahlt werden.

 

Vorträge zum Thema Genetik und Forschung

Wir verweisen an dieser Stelle auch auf die Vortragsfolien des Kurzvortrags “Genetik”, der von Prof. Dr. Hendrik Milting (Herz- und Diabeteszentrum NRW Bad Oeynhausen, KardioGenetik) im Rahmen des Symposiums “ARVC-Selbsthilfe trifft Fachwissen” am 23. Februar 2019 gehalten wurde.
> Vortragsfolien (PDF)

Ebenso verweisen wir auf die Präsentation des Kurzvortrags “Zukunftsausblick”, der von Prof. Dr. Brenda Gerull (Universitätsklinikum Würzburg, Forschungsprofessur für Kardiovaskuläre Genetik) im Rahmen des Symposiums “ARVC-Selbsthilfe trifft Fachwissen” am 23. Februar 2019 gehalten wurde, der sich auch mit Genetik beschäftigt.
> Vortragsfolien (PDF)

 

Häufig gestellte Fragen zur Genetik

Frequently asked questions (FAQs)


Wie viel weiß man über einen möglichen Overlap mit dem Brugada-Syndrom? Sind die Anlageträger, die zusätzlich eine Brugada-Mutation haben, mehr gefährdet als andere?

Prof. Hendrik Milting (Bad Oeynhausen): Bei einer ungeklärten Rhythmuserkrankung (Synkopen, auffälliges EKG) kann eine breite genetische Untersuchung sinnvoll sein. Die Erfahrungen der jüngeren Vergangenheit zeigen, dass häufig keine klarenPhänotyp-Genotyp Beziehung vorliegen muss. Es gibt außerdem auch Familien, die mehrere Probleme hatten (arrhythmogene Kardiomyopathie und Brugada- oder Long-QT-Syndrom). Ich würde bei o.a. Klinik immer eine breite genetische Analyse vorschlagen.

Dr. Christoph Marschall (Molekulargenetik, MVZ Martinsried): Aus unserer Erfahrung ist ein Overlap eher selten. Ich würde schon davon ausgehen, dass eine zusätzliche Brugada-Mutation mit einem zusätzlichen Risikoinsbesondere für männliche Anlageträger verbunden ist. Es wurde ein dominanter Erbgang der Gln62Lys-Variante im PKP2-Gen postuliert. Die Variante wurde auch bei verschiedenen Patienten im Zusammenhang mit Brugada-Syndrom mit Flecainid induziertem BrS-EKG, DCM oder plötzlichem Herztod beschrieben.

 

Frage: Warum sind von ARVC angeblich mehr Männer betroffen?

Prof. Hendrik Milting: Diese Frage kann man bisher nicht gut beantworten. Das Phänomen ist real und nicht auf die ARVC beschränkt. In der Registry der ISHLT (International Society of Heart and Lung Transplantation) sind 75-80% der transplantierten Patienten Männer. Der schwere Verlauf von Kardiomyopathien ist daher oft ein Männerproblem. Die biologischen Gründe dafür sind nicht genau bekannt.

Dr. Christoph Marschall: Wie auch bei anderen Kardiomyopathien haben männliche Anlageträger sicher hormonell und aktivitätsbedingt ein etwas höheres Risiko. Daher sollte man diese beim Sport auch dringend einbremsen, um das Voranschreiten zu verzögern.

 

Frage: Führen unterschiedliche ARVC-Mutationen zu einem unterschiedlichen Krankheitsverlauf? Was ist hierzu bekannt?

ARVC-Selbsthilfe: Bei der DSP-Mutation ist eine frühe oder sogar ausschließliche Beteiligung der linken Herzkammer möglich (Arrhythmien ausgehend von der linken oder beiden Herzkammern, Vergrößerung der linken Herzkammer). Deshalb wird diese spezielle Art oft erst spät erkannt wird, da niemand bei Veränderungen im linken Ventrikel an ARVC denkt. Daher gibt es mittlerweile den Begriff ALVC (arrhythmogene linksventrikuläre Kardiomyopathie) oder ganz allgemein AC / ACM (arrhythmogene Kardiomyopathie) oder AVC (arrhythmogene ventrikuläre Kardiomyopathie). Auch treten typischerweise Herzrhythmusstörungen relativ früh auf. Außerdem gibt es bei DSP-Mutationen gelegentlich Veränderungen an Haut (überschießende Hornhautbildung) und Haar (wolliges gekräuseltes Haar), Muskel- oder Lipodystrophie (Veränderungen in Muskel und Fettgewebe) und zusätzliche sonst bei ARVC eher untypische Herzsymptome wie Erregungsleitungsstörungen und Vorhofflimmern.

Dr. Hendrik Milting: Vergleichsweise klare Daten gibt es für die TMEM43-Mutation p.S358L. Diese Mutation ist eine alte Gründermutation, aber in Europa sehr selten. Die Mutation ist sehr tückisch, da typischerweise das Risiko des Patienten durch die üblichen kardiologischen Vorsorgeuntersuchungen regelhaft unterschätzt wird. Daher ist die Genotyp-Untersuchung allein schon für den Ausschluss dieser Mutation wichtig.

Dr. Christoph Marschall: Ja, es ist bekannt, dass in Abhängigkeit vom betroffenen Gen große Unterschiede bestehen. Manche TMEM43-Varianten scheinen vollständig penetrant zu sein, wie wir gehört haben. DSP ist mit links-dominanter ARVC beschrieben. Klinisch manifeste ARVC-Patienten mit PKP2-Varianten haben ein vergleichsweise hohes Risiko für ventrikuläre Tachykardien. Weibliche ARVC-Patientinnen haben gegenüber männlichen Patienten meist eine bessere Prognose.
In Abhängigkeit vom Variantentyp gibt es auch Unterschiede: Nonsense-Varianten in Desmosomen-Genen werden im Gegensatz zu den schwieriger zu bewertenden Missense-Variante, zu den “sehr wahrscheinlich ursächlichen“ oder “krankheitsverursachenden“ Varianten gezählt. Leider kennt man nur für wenige Varianten eine Genotyp-Phänotyp-Beziehung.

Mehr zu den Besonderheiten der einzelnen Genmutationen finden Sie hier.

 

Frage: In meinem Befund steht ARVC 9 – was heißt das?

ARVC-Selbsthilfe: Dieser Befund benutzt die Einteilung der ARVC nach Nummern, je nach zugrundeliegender Genmutation. Sie wird heute kaum noch verwendet.

ARVC 1: TGF-ß3 (transforming growth factor Beta 3)
ARVC 2: RYR2 (Ryanodin Rezeptor 2) -> auch CPVT
ARVC 3: auf Chromosom 14q12-q22
ARVC 4: auf Chromosom 2q32.1-q32.3 (linksventrikulär, LSB)
ARVC 5: TMEM43 (Transmembran-Protein 43)
ARVC 6: auf Chromosom 10p14-p12 (früher Beginn, hohe Penetranz)
ARVC 7: früher DES (Desmin) -> wird jetzt als myofibrilläre Myopathie klassifiziert
ARVC 8: DSP (Desmoplakin )
ARVC 9: PKP2 (Plakophilin 2)
ARVC 10: DSG2 (Desmoglein 2)
ARVC 11: DSC2 (Desmocollin 2)
ARVC 12: JUP (Plakoglobin)
ARVC 13: CTNNA3 (Catenin Alpha 3)

 

 

Spezieller Teil für Ärzte und überdurchschnittlich interessierte Patienten

Häufige und seltene Genmutationen bei ARVC

Die 5 Hauptgene
– PKP2 (Plakophilin-2), häufigstes Gen
– DSP (Desmoplakin)
– DSG2 (Desmoglein-2)
– DSC2 (Desmocollin-2)
– JUP (Junction Plakoglobin), auch PKG (Plakoglobin)

Seltener findet man Mutationen in
– BAG3 (BCL2 associated athanogene 3)
– DES (Desmin)
– FLNC (Filamin C)
– LDB3 (LIM domain binding 3)
– LMNA (Lamin A/C)
– NKX2-5 (NK2 Homeobox)
– PLN (Phospholamban)
– RBM20 (RNA Binding Motif Protein 20)
– SCN5A (Sodium Voltage-gated Channel Alpha Subunit 5)
– TMEM43 (Transmembran-Protein 43)

Mutationen, bei denen ein Zusammenhang mit ARVC nicht bewiesen oder strittig ist:
– ABCC9 (ATP-bindende Cassette)
– CDH2 (N-Cadherin, Cadherin-2)
– CTNNA3 (Catenin Alpha 3)
– MYH7 (Myosin heavy chain 7)
– MYBPC3 (Myosin-bindendes Protein C)
– SCN3B (Sodium Voltage-gated Channel Beta Subunit 3)
– TGF-ß3 (transforming growth factor Beta 3)
– TJP1 (Tight junction protein-1)
– TTN (Titin)

Manchmal werden zur Abgrenzung von oder wegen Überlappung mit anderen genetisch bedingten Herzerkrankungen auch noch andere Gene untersucht, z.B.
– RYR2 (Ryanodin Rezeptor 2) → CPVT (catecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie) und/oder ARVC 2
– SCN5A (sodium voltage-gated channel alpha subunit 5) → Brugada-Syndrom und/oder ARVC
– DSP, DES, LMNA, PLN, CTNNA3, TTN → DCM (dilatative Kardiomyopathie)
– PLN, TTN → HCM (hypertrophe Kardiomyopathie)
Eine anschauliche Grafik zu den Überlappungen mit anderen Herzerkrankungen finden Sie auf der Seite des Zentrums für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin (MVZ) in München-Martinsried > Next generation sequencing bei Herzerkrankungen

 

Besonderheiten von bestimmten Genmutationen

Besonderheiten von PKP2
– häufigste Mutation bei ARVC-Patienten (60-70% der Mutationsträger, 25-40% der Indexpatienten)
– früher Beginn von Herzrhythmusstörungen
– hohes Risiko von ventrikulären Herzrhythmusstörungen (VTs)
– hohes Risiko von Herzrasen (hochfrequente Tachykardien > 200/min)
– seltenst autosomal rezessiver Erbgang

Besonderheiten von DSP
– normalerweise autosomal-dominanter Erbgang
– selten auch autosomal-rezessiver Erbgang (z.B. Carvajal-Syndrom)
– Syndrome mit Hautbeteiligung (wolliges Haar, überschießende Hornhaut an Fußsohlen und Handinnenflächen)
– häufig Arrhythmien und Beteiligung der linken Herzkammer (bei 50% der Indexpatienten und ca. 15% der Familienangehörigen)
– alleiniger Befall der linken Herzkammer möglich („ALVC“)
– häufiger Befall (- 50%) beider Herzkammern (biventrikulär – „AVC/AC/ACM“)
– alleiniger Befall der rechten Herzkammer nur in ca. 15%
– zum Teil extremer fibrotischer (bindegewebiger) Umbau, sichtbar im MRT
– Überlappung mit DCM (dilatativer Kardiomyopathie)
– mögliches Frühsymptom: im MRT subepikardiales late gadolinium Enhancement (späte Signalanhebung 10-15 min. nach Kontrastmittelgabe an der Außenseite des Herzens)
– Plötzlicher Herztod beim Indexpatienten als erstes Erkrankungszeichen in einer Familie (häufiger als bei anderen Mutationen)
– Patienten mit DSP-Mutation werden oft erst spät als ARVC diagnostiziert, weil nicht immer die rechte Kammer betroffen ist und die diagnostischen Task-Force-Kriterien oft nicht auf die linksventrikuläre Beteiligung zugeschnitten sind
– In 15% treten herzinfarktähnliche Episoden auf mit Brustschmerzen, erhöhten Troponinwerten im Blut und normaler Koronarangiographie (mit dem oben beschriebenen linksventrikulären late gadolinium enhancement im MRT in 90% assoziiert, selbst wenn die Funktion der Herzkammer (ablesbar an der Ejektionsfraktion EF) normal ist
– schwierige Abgrenzung bzw. Misinterpretation von Sarkoidose oder Myokarditis (Herzmuskelentzündung)
– linksventrikuläre EF < 55% stark assoziiert mit erhöhtem Arrhythmisrisiko

Besonderheiten von DSG2
– selten auch autosomal rezessiv vererbbar
– häufig auch Beteiligung der linken Herzkammer
– höheres Risiko für Herzinsuffizienz (Herzschwäche)
– sorgfältiges Monitoring der Ejektionsfraktion (EF) ist daher sinnvoll
– möglicherweise kann eine frühzeitige Therapie bei beginnender Herzinsuffizienz sinnvoll sein

Besonderheiten von DSC2
– häufig auch Beteiligung der linken Herzkammer
– Alter bei ersten Symptomen im Mittel 5-10 Jahre später als bei den meisten anderen Mutationen (> 40 Jahre)

Besonderheiten von JUP
– autosomal-rezessive Form: Naxos-Syndrom (Naxos-Krankheit)
– Syndrom mit Hautbeteiligung (wolliges Haar, überschießende Hornhaut an Fußsohlen und Handinnenflächen)
– Alter bei ersten Symptomen im Mittel 5-10 Jahre später als bei den meisten anderen Mutationen (> 40 Jahre)

Besonderheiten von BAG3
– sehr häufig Beteiligung der linken Herzkammer
– Skelettmuskelerkrankungen möglich (myofibrilläre Myopathie)

Besonderheiten von DES
– Überlappung mit DCM (dilatative Kardiomyopathie)
– Arrhythmien als Frühsymptom selten
– Skelettmuskelerkrankungen möglich (myofibrilläre Myopathie)

Besonderheiten von LMNA
– Vorhofflimmern
– Erregungsleitungsstörungen
– AV-Block
– erst spät ventrikuläre Arrhythmien und Kardiomyopathie
– sehr häufige Beteiligung der linken Herzkammer
– linksbetonte Formen möglich (“ALVC”)
– Befall beider Herzkammern möglich (biventrikulär, “AC/AVC/ACM”)
– Überlappung mit DCM (dilatativer Kardiomyopathie)
– bei Abwesenheit von Risikofaktoren eher geringes Risiko für Arrhythmien
– bei Risikofaktoren (s.u.) hohes Risiko für einen plötzlichen Herztod
– Risikofaktoren für bösartige Rhythmusstörungen: nicht-anhaltende VTs, LVEF < 45% bei Diagnose, männlich, genetische non-missense Varianten (in diesen Fällen ICD-Indikation)
– auch Lipodystrophien (fehlendes/dünnes Unterhautfettgewebe)
– auch Muskeldystrophien (Muskelschwäche/-schwund)

Besonderheiten von NKX2-5
– Erregungsleitungsstörungen
– AV-Block
– angeborene Herzfehler

Besonderheiten von PLN
– Genmutation häufig in den Niederlanden, seltener in anderen europäischen Ländern und den USA
– kann für ARVC verantwortlich sein
– EKG low voltage
– hohes Risiko für bösartige Herzrhythmusstörungen (ventrikuläre Tachykardien, Kammerflimmern)
– sehr häufige Beteiligung der linken Herzkammer
– häufig biventrikuläre Form (“AC/AVC/ACM”)
– hohes Risiko für Herzinsuffizienz
– Überlappung mit DCM/HCM (dilatativer/hypertropher Kardiomyopathie)

Besonderheiten von RBM20
– Überlappung mit DCM (dilatativer Kardiomyopathie)
– verursacht auch Vorhofflimmern
– ventrikuläre Rhythmusstörungen und plötzlicher Herztod als Frühsymptom selten

Besonderheiten von RYR2
– Überlappung mit CPVT (catecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie)

Besonderheiten von SCN5A
– kann für ARVC verantwortlich sein
– ventrikuläre Tachykardien und Kammerflimmern möglich
– mögliche Überlappung von ARVC und Brugada-Syndrom
– Ursache für andere Herzerkrankungen wie Brugada-Syndrom, Sinusknotenfehlfunktion, Vorhofflimmern und Erregungsleitungsstörungen wie Long-QT, DCM (dilatative Kardiomyopathie)

Besonderheiten von TMEM43
– Genmutation vor allem in Neufundland (Kanada) und Europa
– sehr häufig Beteiligung der linken Herzkammer mit starker Vergrößerung
– oft DCM (dilatative Kardiomyopathie)
– höheres Risiko für plötzlichen Herztod, vor allem bei Männern, daher häufig Indikation für ICD

Besonderheiten von CTNNA3
– Überlappung mit DCM (dilatative Kardiomyopathie)

Besonderheiten von TTN
– Überlappung mit DCM/HCM (dilatativer/hypertropher Kardiomyopathie)

Besonderheiten von FLNC
– Verbreitung vor allem in Südeuropa
– linksventrikuläre oder biventrikuläre Beteligung häufig
– linksbetonte Kardiomyopathie mit Fibrose
– Überlappung mit DCM (dilatative Kardiomyopathie)
– Risiko für plötzlichen Herztod
– verursacht auch Skelettmuskelerkrankungen (myofibrilläre Myopathie)

Beteiligung der linken Herzkammer
– sehr häufig: LMNA, BAG3, PLN, TMEM43
– häufig: DSP, DSG2, DSC2
– selten: PKP2, JUP

Mehrere Mutationen, mehr als eine Mutation (bei ca. 5% der Patienten)
– früherer Erkrankungsbeginn und VTs (<20 Jahre statt 35 Jahre bei nur einer Mutation)
– schwererer Verlauf der Erkrankung
– höheres Risiko für Herzrhythmusstörungen und plötzlichen Herztod
– früheres Fortschreiten der Kardiomyopathie

 

Wie wird getestet?

Während früher meistens einzelne Gene mittels Sanger Sequenzierung untersucht wurden, ist heute mittels NGS (next generation sequencing) die gleichzeitige Untersuchung von mehreren Genen gleichzeitig möglich. Meist werden sogenannte Kardiopanels untersucht. Das absolute Minimum bei ARVC sollte die Untersuchung der 5 Hauptgene (PKP2, DSP, DSG2, DSC2 und JUP) sein, manche Panels umfassen je nach Labor auch 7, 8 oder mehr Gene (dann oft zusätzlich mit TMEM43 und/oder DES, TGFB3, LMNA). Auf wissenschaftlicher Basis werden die Proben auch durch ein WES (whole exome sequencing) oder ein WGS (whole genome sequencing) nach Mutationen in allen Genen durchsucht (s.u.).

Methoden der genetischen Testung

Sanger Sequenzierung (Sanger Sequencing)
– Testung von einzelnen krankheitsverursachenden Genen
– teuer und langwierig bei Testung von mehreren Genen
– früher die Standarduntersuchung
– heute vor allem zur Testung von Familienmitgliedern nach dem Nachweis einer Mutation beim Indexpatienten oder in speziellen Fragestellungen (z.B. Deletion)

NGS (Next generation sequencing)
– gleichzeitige Testung mehrerer krankheitsverursachender Gene
– bei ARVC meist durch sogenannte Kardio-Panels, z.B. Kardiomyopathie-Panels, ARVC-Panel
– relativ billige, schnelle und verlässliche Testung

WES (Whole exome sequencing)
– Testung des gesamten Exoms (ca. 20.000 Gene)
– Verwendung in der Forschung, für die Entdeckung neuer oder zusätzlicher verantwortlicher Gene, in diagnostisch völlig unklaren Fällen

WGS (Whole genome sequencing)
– Testung des gesamten Genoms
– teuer
– Verwendung in der Forschung, für die Entdeckung neuer oder zusätzlicher verantwortlicher Gene, in diagnostisch völlig unklaren Fällen und bei Biobanken

Die Schwierigkeiten von WES und WGS bestehen darin, dass zunehmend Varianten unklarer Signifikanz (VUS, Klasse 3) gefunden werden, deren Interpretation schwierig ist. Dann wird womöglich eine Mutation als krankmachend beschrieben, obwohl sie für die Erkrankung keine Rolle spielt.

 

Probleme bei der Gendiagnostik und -interpretation

Medizinische Probleme bei der genetischen Diagnostik und der Interpretation der Ergebnisse
– technische Probleme
– Nicht-Erkennen von Deletionen / Duplikationen (z.B. bei PKP2)
– Umweltfaktoren als Ursache
– epigenetische Faktoren als Ursache
– polygenetische Ursache (mehrere Gene beteiligt)
– multifaktorielle Ursache
– Mosaik (verschiedene Zelltypen mit unterschiedlichem genetischen Material)
– VUS (Variante unklarer Signifikanz, d.h. es ist nicht klar, ob die Mutation krankheitsverursachend ist)
– schwierige Interpretation der Befunde, Fehlinterpretation
– SNP (single nucleotid polymorphism), Einzelnukleotid-Polymorphismus


In unserer Übersicht von Kliniken und Praxen finden Sie Ansprechpartner und Ärzte, die unsere Mitglieder diagnostiziert und behandelt haben. Außerdem finden Sie Ansprechpartner für kardiogenetische Diagnostik.
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> Übersicht Kardiogenetische Diagnostik

 

Quellenangaben

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