Genetik bei ARVC / ACM

ARVC / ACM als genetische Erkrankung

Besteht der Verdacht auf oder eine mittels Diagnosekriterien gesicherte ARVC/ACM, so wird laut Leitlinien der European Society of Cardiology von 2022 eine genetische Beratung und genetische Testung empfohlen.

ARVC entsteht oft aufgrund einer Genveränderung (Genmutation). Bei ca. 60% der diagnostizierten ARVC-Patienten kann derzeit eine solche Mutation nachgewiesen werden.

Das heißt aber auch, dass in ca. 40% der Patienten mit der Verdachtsdiagnose ARVC keine Genmutation nachgewiesen werden kann. Wenn keine Mutation gefunden wurde, heißt das aber nicht, dass eine ARVC sicher ausgeschlossen werden kann. Die Diagnose gilt trotzdem als gesichert, wenn die Diagnosekriterien zutreffen. Auch kann trotz des Fehlens einer Mutation eine familiäre Form von ARVC vorliegen. Patienten mit Verdacht auf ARVC und ihre Familienangehörigen sollten, auch wenn keine Mutation gefunden wurde, weiterhin regelmäßig kardiologisch untersucht werden. Die Prognose unterscheidet sich nicht von ARVC-Patienten mit Mutation, das Risiko ist eher schwieriger einzuschätzen, da über die bekannten Mutationen eher Informationen vorliegen.

Jede ARVC sollte so behandelt werden als sei sie familiär bedingt!

Da laufend neue Gene gefunden werden, die mit einer ARVC in Zusammenhang gebracht werden, kann eine erneute genetische Testung nach ein paar Jahren möglicherweise sinnvoll sein. Eventuell wurde bei der ersten Testung nur deshalb keine Mutation gefunden, weil diese zum Zeitpunkt des Gentests noch nicht als krankheitsverursachend bekannt war oder weil veraltete Methoden verwendet wurden.
Empfohlen wird so eine Re-Evaluation alle 3 – 5 Jahre, insbesondere wenn der Genetikbefund noch auf einer alten Sanger Sequenzierung beruht und weder ein ARVC-Panel noch eine CNV-Analyse durchgeführt wurden.

Im Folgenden erfahren Sie mehr Details zur Gendiagnostik

Der allgemeine Teil umfasst Themen wie
> Der Erbgang
> Gentest und Gendiagnostikgesetz
> Wer wird getestet?
> Was wird getestet?, darunter die Hauptgene , die Klassifikation der Gene, die Bedeutung einer gefundenen Mutation für die Diagnose und was es bedeutet, wenn keine Mutation gefunden wird
> Für und Wider der genetischen Testung
> Rahmenbedingungen der Gendiagnostik
> Besonderheiten der Gendiagnostik bei Kindern
> Vorträge zum Thema Genetik und Forschung
> Häufig gestellte Fragen (FAQ) zum Thema Genetik
> Erklärungen zu Fachbegriffen

Der spezielle Teil (für nicht-spezialisierte Ärzte und überdurchschnittlich Interessierte) umfasst Themen wie
> derzeit bekannte, auch seltenere Mutationen
> Besonderheiten einzelner Genmutationen
> Testmethoden (Wie wird getestet?)
> Medizinische / technische Probleme bei der Testung
> Quellenangaben

 

Allgemeiner Teil

Erbgang bei ARVC

Der Erbgang ist in den meisten Fällen autosomal-dominant, das heißt: wer die Genveränderung hat, vererbt sie unabhängig vom Geschlecht mit einer Wahrscheinlichkeit von 50% an seine Nachkommen. Jedes Kind eines Mutationsträgers hat daher aber ebenso eine Chance von 50%, die Mutation nicht in sich zu tragen. Nur selten ist der Erbgang autosomal-rezessiv, beispielsweise bei der Naxos-Krankheit (JUP-Mutation) oder dem Carvajal Syndrom (DSP-Mutation), die aber in Deutschland sehr selten vorkommen.

Heterozygot bedeutet, dass nur 1 Kopie der Mutation vorhanden ist. Homozygot bedeutet, dass 2 Kopien der Mutation vorhanden sind, was mit einer schlechteren Prognose einhergeht.

Autosomal-dominanter Erbgang

 

Der Gentest

Synonyme:
DNA-Analyse, DNA-Test, DNS-Analyse, DNS-Test, Genanalyse, Genomanalyse

Der Gentest erfolgt durch eine einfache Blutentnahme aus der Vene und deren Analyse in einem Speziallabor.
Gesetzliche Grundlage für eine genetische Untersuchung ist das am 1.2.2010 in Kraft getretene Gendiagnostikgesetz GenDG (> Gendiagnostikgesetz).

Empfehlungen für eine Testung laut Expertenkonsensus von 2019
Das aktuelle Experten-Konsensus-Statement zu ARVC 2019 (EN) gibt folgende Empfehlung mit höchstem Empfehlungsgrad ab: Personen und Nachkommen mit der Diagnose ARVC sollten auf die ARVC-typischen Gene getestet werden. Die Diagnose ARVC sollte bei Patienten durch die derzeit gültigen Diagnosekriterien oder bei am plötzlichen Herztod Verstorbenen durch Autopsie gesichert sein. Die Interpretation der Testergebnisse sollte dann idealerweise durch ein Team aus Genetikern und Kardiologen erfolgen.

 

Wer wird getestet?

Der Indexpatient

Genetisch getestet wird immer der sogenannte Indexpatient, der Patient, bei dem die Verdachtsdiagnose ARVC gestellt wurde oder der bereits die Diagnosekriterien (> Task Force Kriterien von 2010) erfüllt.
Diese Testung (zumindest auf die Hauptgene) wird in der Regel von den gesetzlichen Krankenkassen übernommen. Bei privat Versicherten muss ein Antrag auf Kostenübernahme mit Kostenvoranschlag gestellt werden. Bei breiteren Kardiopanels (wenn die Diagnose unklar ist und der Patient auf mehrere mögliche Erkrankungen untersucht werden soll) gibt es immer wieder Schwierigkeiten bei der Kostenübernahme.

Der am plötzlichen Herztod Verstorbene

Indexpatient kann auch eine am plötzlichen Herztod verstorbene Person sein, bei der aufgrund einer Obduktion der Verdacht auf ARVC vorliegt, insbesondere wenn der Tod vor dem 40.-50. Lebensjahr eingetreten ist. Dieser Test kann, je nachdem was vorhanden ist, an Blut, eingefrorenem Gewebe, Fibroblasten, einer Hautbiopsie oder auch an in Formalin fixiertem Gewebe vorgenommen werden. Auch wenn die Obduktion keinen Hinweis auf eine Herzmuskelerkrankung ergibt, kann eine ARVC vorliegen, da die tödlichen Arrhythmien auftreten können, bevor es zu Strukturveränderungen des Herzens kommt.
Diese Testung wird derzeit leider in der Regel nicht von den Krankenkassen übernommen oder bleibt eine Einzelfallentscheidung, für deren Durchsetzung den Angehörigen in dieser belastenden Situation oft die Kraft fehlt.

Familienscreening

Kann eine Mutation identifiziert werden, so sollten Familienangehörige (Verwandte ersten Grades, d.h. Eltern, Geschwister und Kinder) im sogenannten Familienscreening daraufhin untersucht werden, ob auch sie von der Mutation des Indexpatienten betroffen sind oder nicht. Das wird in der Regel nur bei Mutationen der Klasse 4 und 5 durchgeführt (s. Klassifikation).
Die Mutation stammt in über 98% der Fälle von einem Elternteil des Indexpatienten, also vom Vater (ca. 45%) oder der Mutter (ca. 28%). Eine genetische Testung der Eltern ist deshalb unbedingt sinnvoll, auch wenn sie sich subjektiv gesund fühlen. Bei ca. 25% kann eine familiäre Mutation nur über ein weiteres betroffenes Geschwisterkind des Indexpatienten bewiesen werden, da das betroffene Elternteil nicht getestet werden kann oder will (z.B. weil es verstorben ist, sich für gesund hält, sich für zu alt hält oder eine Testung ablehnt). Bei weniger als 2% der Indexpatienten findet sich eine “de novo” Mutation, die neu beim Patienten entstanden ist und nicht von einem Elternteil vererbt wurde.
Vor der Untersuchung ist in Deutschland eine genetische Beratung vorgeschrieben und eine schriftliche Einwilligung nötig. Dadurch soll sichergestellt werden, dass die Angehörigen mit allen Informationen zu ARVC versorgt werden, um sich für oder gegen die Untersuchung auf die Mutation zu entscheiden.
Die Nachkommen von Mutationsträgern mit „positivem“ Gentest haben eine 50%ige Wahrscheinlichkeit, die Mutation auch zu haben, aber ebenso eine 50%ige Wahrscheinlichkeit, kein Mutationsträger und somit gesund zu sein. Von den positiv getesteten Mutationsträgern können weitere Familienangehörige getestet werden (also z.B. Enkel, Nichten und Neffen des Indexpatienten, sofern die Kinder oder Geschwister als Mutationsträger identifiziert wurden).
Das Familienscreening wird deshalb unbedingt empfohlen, weil ca. 85% der Familienangehörigen eines Indexpatienten zunächst symptomlos sind (manche auch vermeintlich symptomlos, weil sie ihre Symptome zum Zeitpunkt der Diagnosestellung beim Indexpatienten nicht als krankhaft eingestuft haben). Ca. 10% entwickeln aber bereits in den nächsten 5 Jahren erste Symptome. Und es gibt Möglichkeiten, ihr Risiko zu minimieren (durch Lifestyle-Änderungen, Medikamente und ggf. einen ICD).
Deshalb lastet auf dem Indexpatienten eine hohe Verantwortung, seine Familie dazu zu motivieren, sich ärztlich und genetisch beraten zu lassen.
Die Realität ist allerdings, dass bis zu 40% der Familienangehörigen eines Indexpatienten auf eine Testung verzichten und sich gar nicht oder nur kardiologisch untersuchen lassen.

Aus dem Testergebnis ergeben sich folgende Möglichkeiten:
Der Familienangehörige hat die Mutation nicht (sein Gentest ist „negativ“)
– er ist kein Mutationsträger/Anlegeträger/Genträger
– medizinisch heißt das “Genotyp negativ”
– seine Nachkommen (Kinder und Enkel) können die Mutation auch nicht erben
– ob in diesem Fall derjenige wirklich als komplett „gesund“ eingestuft werden kann und bei ihm keine kardiologischen Untersuchungen mehr notwendig sind, ist umstritten (es könnte ja z.B. noch eine zweite, unbekannte oder noch nicht bekannte Mutation vorliegen)

Der Familienangehörige hat die Mutation, aber keine Symptome und normale EKGs/Echos/MRTs (Gentest positiv, asymptomatisch)
–  er ist momentan gesund und nur Mutationsträger/Anlageträger/Genträger
– medizinisch heißt das “Genotyp positiv, Phänotyp negativ”
– er muss regelmäßig kardiologisch untersucht werden, um einen eventuellen Erkrankungsbeginn möglichst frühzeitig zu entdecken
– Untersuchung alle 1-3 Jahre beginnend ab einem Alter von mindestens 10-12 Jahren
– auf alle Fälle 12-Kanal-EKG, Langzeit-EKG und Bildgebung, d.h. Echo und/oder MRT
– ggf. Belastungs-EKG
– nach derzeitigem Wissensstand werden keine Therapien/Medikamente in diesem Fall empfohlen; es gibt aber Ansätze, Mutationsträgern prophylaktisch niedrigdosiert Betablocker zu verordnen

Der Familienangehörige hat die Mutation und bereits Symptome und/oder Auffälligkeiten in EKG/Echo/MRT (symptomatischer ARVC-Patient)
– er ist Mutationsträger/Anlageträger/Genträger und selbst an ARVC erkrankt
– medizinisch heißt das “Genotyp und Phänotyp positiv”
– eine sorgfältige Risikoeinschätzung ist notwendig
– je nach Risiko wird über mögliche Therapien entschieden (Medikamente, ICD-Implantation, Katheterablation)

Beruhigend für viele Familien ist, dass Angehörige eines Indexpatienten mit einer nachgewiesenen Mutation meist weniger schwer erkranken, öfter gar keine Symptome haben und später Symptome entwickeln, die meist milder ausfallen als beim Indexpatient. Meist treten bei ihnen Arrhythmien nur auf, wenn es bereits Veränderungen im EKG oder Echo/MRT gibt. Hier finden Sie > mehr zu Verlauf und Prognose

 

Was wird getestet?

Meistens wird Blut abgenommen und mittels sogenannter Kardiopanels untersucht. Das absolute Minimum bei ARVC sollte die Untersuchung der 5 Hauptgene sein, die meisten Panels umfassen je nach Labor aber mittlerweile meist 7, 8 oder mehr Gene. Bei unklarer Diagnose werden auch auf die häufigsten Genmutationen verwandter oder überlappender Erkrankungen wie Brugadasyndrom, CPVT oder anderer Kardiomyopathien untersucht.
Alternativen zur Blutentnahme s. im Abschnitt über die Testung von Kindern.

Die 9 Hauptgene

– PKP2 (Plakophilin-2), häufigstes Gen
– DSP (Desmoplakin)
– DSG2 (Desmoglein-2)
– DSC2 (Desmocollin-2)
– JUP (Junction Plakoglobin), auch PKG (Plakoglobin)
– TMEM43 (Transmembran-Protein 43)
– PLN (Phospholamban)
– FLNC (Filamin C)
– DES (Desmin)
– (ggf. auch: LMNA – Lamin A/C)

Einen Überblick über alle möglichen für ARVC verantwortliche Genmutationen (auch die selteneren) und die Besonderheiten einzelner Genmutationen finden Sie im speziellen Teil.

Klassifikation der Gene nach ACMG

Das ACMG (American College of Medical Genetics) teilt die Genmutationen in 5 verschiedene Klassen ein.

Klasse 5: pathogen, d.h. eindeutig krankheitsverursachend (engl. pathogenic)
Klasse 4: wahrscheinlich pathogen / krankheitsverursachend (engl. likely pathogenic)
Klasse 3: VUS – Variante unklarer Signifikanz / Relevanz, unklar pathogen / krankheitsverursachend (engl. variant of unclear significance)
Klasse 2: wahrscheinlich gutartig, wahrscheinliche Normvariante (engl. likely benign)
Klasse 1: gutartig, Normvariante ohne klinische Relevanz (engl.benign)

Die Bedeutung der genetischen Testung für die Diagnose

Die Genmutationen, die in Klasse 4 oder 5 eingestuft werden, gelten mit einem unterschiedlichen Wahrscheinlichkeitsgrad als ursächlich für die Erkrankung ARVC und bestätigen die Diagnose. Ein positiver Gentest auf eine Mutation der Klasse 4 oder 5 zählt derzeit zu den diagnostischen Hauptkriterien (Major-Kriterien), s.a. Diagnosekriterien. Eine neu gefundene Mutation, die noch nie in der medizinischen Literatur beschrieben wurde, wird als VUS (Variante unklarer Signifikanz, Klasse 3) eingestuft, auch wenn sie auf einem bekannten Gen liegt. Erst bei mehreren Erwähnungen wird sie dann hochgestuft auf Klasse 4 oder 5. Es lohnt sich, in Abständen von 2-5 Jahren beim Labor nachzufragen, ob sich die Klassifikation der VUS geändert hat. Das Labor kann dann in einer Gendatenbank nachschauen, was sich in der Zeit seit der letzten Abfrage getan hat. Außerdem kann in Zweifelsfällen ein Experte(nteam) befragt werden, wie sie die VUS (Klasse 3) einstufen, und ob sie sie evtl. doch als krankheitsverursachend einstufen.

Was bedeutet es, wenn keine Mutation gefunden wurde?

Das heißt nicht, dass eine ARVC sicher ausgeschlossen werden kann. Die Diagnose gilt trotzdem als gesichert, wenn die Diagnosekriterien zutreffen. Es heißt auch nicht, dass keine familiäre Form von ARVC vorliegt. Patienten mit Verdacht auf ARVC und ihre Familienangehörigen sollten, auch wenn keine Mutation gefunden wurde, weiterhin regelmäßig kardiologisch untersucht werden.
Da laufend neue Gene gefunden werden, die mit einer ARVC in Zusammenhang gebracht werden, kann eine erneute genetische Testung oder eine Neubewertung der bereits vorliegenden Blutprobe nach ein paar Jahren möglicherweise sinnvoll sein.
Außerdem kann es sich lohnen, beim Arzt/Genetiker nachzufragen
– wie viele Gene getestet wurden (manche Labore testen nur die früher bekannten 5 Hauptgene)
– ob auch seltenere Genvarianten getestet wurden (derzeit sind igs. 15 Gene bekannt)
– ob eine Copy Number Variation Analyse (CNV-Analyse) durchgeführt wurde (diese erkennt auch Deletionen, die im normalen Kardiopanel nicht gesehen werden, was die Entdeckung einer Krankheitsursache aber um bis zu 5% erhöhen kann)
– wann das letzte Mal in einer Gendatenbank nachgeschaut wurde, ob neue Gene entdeckt wurden oder z.B. Varianten unklarer Signifikanz (VUS, Klasse-3-Varianten) hochgestuft wurden (z.B. in der ClinGen-Datenbank wird regelmäßig die klinische Relevanz der einzelnen Mutationen upgedatet)

 

Für und Wider einer genetischen Testung

Wenn man sich für eine genetische Testung entscheidet, ist vor allem eines wichtig: eine gute umfassende Aufklärung im Vorfeld der Testung und nach Befunderhalt. Im Folgenden erörtern wir Vor- und Nachteile einer genetischen Testung.

Vorteile der genetischen Testung

– Bestätigung der Diagnose
– Erhalt eines Namens für die Erkrankung
– Informationen zu Behandlung, Follow-up
– Relevanz für Nachkommen
– Möglichkeit des Treffens von Lebensstilentscheidungen (z.B. Beenden von Leistungssport)
– Möglichkeit der Unterstützung durch eine krankheitsspezifische Selbsthilfegruppe 🙂
– Angehörige eines Patienten mit nachgewiesener Mutation, die negativ auf die Mutation getestet werden und kardiologisch unauffällig sind, brauchen evtl. keine regelmäßigen Untersuchungen mehr (ihnen wird trotzdem geraten, sich bei Auftreten von Symptomen kardiologisch untersuchen zu lassen). Das kann zu einer erheblichen Entlastung der Angehörigen führen.
– Angehörige eines Patienten mit nachgewiesener Mutation, die positiv auf die Mutation getestet werden, wissen um die Notwendigkeit von regelmäßigen kardiologischen Untersuchungen
– es können ggf. weitere (auch schwerwiegende) Ereignisse in der Familie verhindert werden (durch Lebensstiländerungen, Medikamente oder in manchen Fällen auch der Implantation eines Defibrillators)

Nachteile der Testung, ethische und juristische Probleme

– Verletzung des Rechts auf informationelle Selbstbestimmung
– Recht auf Nichtwissen
– intrafamiliäre Konflikte
– soziale Diskriminierung aufgrund des Testergebnisses
– psychische Folgen des Wissens um eine potentiell tödliche Erkrankung
– unnötige Angst und Sorgen
– Abstempeln eines Mutationsträgers als krank trotz völliger Symptomfreiheit
– falsche Schlussfolgerung aus der genetischen Testung (falsche Therapien oder Unterlassen richtiger Therapien)
– Probleme beim Abschluss von Versicherungen (Krankenversicherung, Lebensversicherung, Berufsunfähigkeitsversicherung)
– Mitteilung der Diagnose und der Konsequenzen an die Angehörigen bleibt meist am Patienten hängen, was diesen überfordern kann
– Familienangehörige fühlen sich zu alt oder zu jung zum Testen oder fühlen sich gesund

Medizinische Probleme bei der genetischen Diagnostik und der Interpretation der Ergebnisse

finden Sie im speziellen Teil

 

Rahmenbedingungen bei der genetischen Testung

Unterschieden werden prädiktive und diagnostische Testung. Diese unterscheiden sich in den im Gendiagnostikgesetz vorgeschriebenen Voraussetzungen und dem Ablauf.

Prädiktive Testung

-Testung von gesunden Personen ohne Symptome auf die Anlage für eine Erkrankung
– meist im Rahmen des Familienscreenings (z.B. bei Familienangehörigen eines Patienten, der auf ein Gen der Klasse 4 oder 5 positiv getestet wurde)
– Testung auf eine erst zukünftig auftretende Erkrankung
– Vor- und Nachteile der prädiktiven Testung siehe oben

Voraussetzung
Empfohlen wird ein 3-stufiger Beratungsprozess:
– interdisziplinäre Erstberatung (Kardiologe, Humangenetiker, Psychologe)
– humangenetische Zweitberatung mit möglicher Blutentnahme
– Befundmitteilung im Rahmen eines erneuten Gespräches (idealerweise wieder interdisziplinär)

Wer darf beraten?
– Fachärzte für Humangenetik
– Kardiologen mit einer Schwerpunkt- oder Zusatzbezeichnung genetische Beratung

Rechtliche Grundlagen
– vor der Untersuchung und bei Mitteilung des Ergebnisses ist eine humangenetische Beratung zwingend vorgeschrieben
– nach der Erstberatung ist eine angemessene Bedenkzeit bis zur Untersuchung einzuräumen
– Ausnahmeregelung (keine mündliche Beratung) bei schriftlichem Verzicht des Patienten auf Aufklärung nach Erhalt schriftlicher Informationen über den Inhalt der Beratung

Diagnostische Testung

– Testung eines Patienten mit Symptomen
– Abklärung einer bereits vorhandenen Erkrankung

Rechtliche Grundlagen
– Veranlassung durch Hausarzt, Kardiologen, Kinderarzt bei ARVC-Verdacht
– Voraussetzung: ausdrückliche schriftliche Einwilligung des Patienten nach Aufklärung über Bedeutung und Tragweite der genetischen Untersuchung
– für die Befundmitteilung muss eine genetische Beratung angeboten werden (z.B. durch einen Facharzt für Humangenetik oder einen Arzt mit Zusatzqualifikation genetische Beratung, s.o.); diese ist nicht vorgeschrieben, aber sinnvoll

Was wird für eine Gendiagnostik benötigt?

– schriftliche Einwilligungserklärung in die Gendiagnostik (laut GenDG)
– bei prädiktiver Diagnostik Beratungsnachweis
– Untersuchungsauftrag Paneldiagnostik ARVC (oder bei unklaren Herzrhythmusstörungen Panel Arrhythmogene Erkrankungen)
– Überweisungsschein des anfordernden Arztes, derzeit Muster 10, notwendige Angaben: Diagnose ARVC, ICD-10 Code I42.80, Auftrag NGS oder Paneldiagnostik ARVC
– Material: normalerweise EDTA-Blut (in Ausnahmefällen Wangenschleimhautabstrich oder Speichel)

 

Genetische Testung von Kindern

Die (prädiktive) genetische Testung von Kindern ist besonders umstritten wegen der medizinischen, juristischen und psychologischen Probleme (s.a. hier). Eine prädiktive Testung sollte bei Kindern grundsätzlich nur erfolgen, wenn sich daraus eine wichtige medizinische bzw. therapeutische Konsequenz im Kindesalter ergibt. Bei ARVC spräche dafür, dass man beispielsweise durch das Wissen um eine Mutation beim Kind mit einer bewussten Entscheidung gegen die Teilnahme an mittelgradig bis hoch intensivem Sporttraining ein Ausbrechen der Erkrankung verzögern oder möglicherweise sogar verhindern könnte. Mit einer von den Eltern entschiedenen prädiktiven Diagnostik wird dem Kind aber andererseits das Recht auf eine spätere bewusste Entscheidung genommen, verbunden mit nur schwer absehbaren seelischen Konsequenzen.
Manche Eltern mit einer ARVC-Mutation fühlen sich besser, wenn sie wissen, ob ihr Kind betroffen ist oder nicht, auch weil sie dann wissen, woran sie sind und ob sie auf die Gesundheit des Kindes ein besonderes Augenmerk haben müssen. Ein Gentest beim Kind kann ja auch in 50% eine große psychische Entlastung bedeuten, wenn er negativ ausfällt und die Eltern erleichtert sind, dass sie die Mutation nicht weitervererbt haben und sich um das Kind keine Sorgen mehr machen müssen. Außerdem muss das Kind dann nicht ständig kardiologisch kontrolliert werden.
Andererseits kann ein positiver Gentest des Kindes beim betroffenen Elternteil große Ängste und Schuldgefühle auslösen. Manche Eltern möchten deshalb ihre Kinder nicht beunruhigen und ihnen (und damit auch sich selbst) eine unbeschwerte Kindheit und ein Heranwachsen ohne das Wissen um eine potentiell tödliche Krankheit zugestehen. Sie respektieren das Recht auf Nichtwissen und möchten das Kind entweder zu einem späteren Zeitpunkt testen oder aber es selbst entscheiden lassen, sobald es dazu die nötige Reife hat. Außerdem sind aus anderen Krankheitsbereichen Fälle bekannt, bei denen Kinder ihre Eltern verklagt haben, weil sie ihr Recht auf Nichtwissen durch eine genetische Testung im Kindesalter missachtet haben.
Beide Sichtweisen – die für und die gegen eine frühzeitige Testung – haben ihre Berechtigung. Im Zweifelsfall bleibt die genetische Testung von Kindern immer ein individueller Abwägungsprozess, der in enger Abstimmung zwischen Eltern, Genetikern, Kardiologen und wenn möglich Psychologen durchgeführt werden sollte. In jedem Fall sollten sich Eltern vor einer möglichen Testung bewusst sein, was für Konsequenzen sich aus einem positiven Test bei ihrem Kind ergeben und was sie dann damit anfangen.

Ab welchem Alter sollte man mit seinem Kind über die Möglichkeit der Anlageträgerschaft sprechen? In welchem Alter werden Kinder getestet? Muss das Kind der Gendiagnostik zustimmen?

Dafür gibt es keine gesetzlichen Vorgaben. Internationale Empfehlungen sehen eine Testung von Kindern ab dem 10.-12. Lebensjahr vor. Sobald ein Kind im Stande ist, die eigene Situation adäquat zu erfassen, sollte das Kind in die prädiktive, bei Symptomen auch in die diagnostische Beratung mit einbezogen werden (auch in etwa ab dem 10.-12. Lebensjahr). Das hängt sicherlich sehr von der Reife und dem individuellen Verständnis des Kindes ab.
In der Realität sieht es so aus: Wenn sich die Eltern prinzipiell für eine genetische Testung des Kinds entscheiden, wird das Alter, in dem die prädiktive Diagnostik stattfinden soll, unterschiedlich gehandhabt. Manche Eltern lassen ihre Kinder möglichst früh testen, um Gewissheit zu haben. Dies wird aber immer wieder von den Ärzten verweigert mit dem Verweis auf die Altersempfehlung. Meist wird die Testung deshalb erst in einem Alter durchgeführt, wenn ein Krankheitsausbruch wahrscheinlicher wird (ab dem 10.-12. Lebensjahr). Manche Ärzte wiederum raten, die Kinder erst testen zu lassen, wenn sie einwilligungsfähig sind. Das trifft natürlich auf volljährige Kinder ab dem 18. Geburtstag zu, aber ab dem 16. Geburtstag gelten die Jugendlichen in der Regel als einwilligungsfähig und sollten einer Testung selbst zustimmen. Das kann aber auch, wenn sich der Arzt von der geistigen Reife des Heranwachsenden überzeugt hat, bereits ab dem 14. Geburtstag der Fall sein. Insbesondere bei Familien, in denen aggressive Krankheitsverläufe bekannt sind, sollten dann aber auch ohne eine frühe Testung regelmäßige kardiologische Untersuchungen spätestens ab dem 10.-12. Lebensjahr erfolgen.

Insgesamt ist die Entscheidung zur Testung von Kindern abhängig von der speziellen Mutation und dem Spektrum klinischer Symptome in der Familie. Unabhängig davon sollte man bei ungetesteten Kindern von Mutationsträgern und natürlich auch bei positiv getesteten Kindern mit sportlichem Training eher zurückhaltend sein und auf keinen Fall eine Leistungssportkarriere im Verein anstreben. Wird ein Kind positiv getestet, sind regelmäßige kardiologische Kontrollen (je nach Mutation und nach Familiengeschichte alle 1-3 Jahre) notwendig, um einen Krankheitsausbruch frühzeitig zu erkennen.

Ab welchem Alter sollten Kinder, die ARVC-Mutationsträger sind, regelmäßig kardiologisch untersucht werden?

Ab einem Alter von ca. 8 -10 Jahren. Erkrankungen von jüngeren Kindern sind extreme Einzelfälle. Wenn natürlich unter einem Alter von 8 -10 Jahren ungewöhnliche Symptome auftreten, sollten diese sofort abgeklärt werden.

Kann ich mein Kind im Rahmen des Neugeborenenscreening direkt nach der Geburt testen lassen?

Theoretisch wäre das möglich. Es gelten dabei alle Vor- und Nachteile einer Testung zu einem so frühen Zeitpunkt. Allerdings ist die Testung aus dem Fersenblut, das im Rahmen des Neugeborenenscreenings entnommen wird, nicht möglich, da es sich um kapilläres und nicht um venöses Blut handelt. Es muss deswegen noch zusätzlich zum Fersenpieks Blut aus einer Vene abgenommen werden. Insgesamt müssen sämtliche Rahmenbedingungen (Beratungspflicht und Einwilligung mit Bedenkzeit etc.) für eine prädiktive Testung eingehalten werden. Man kann sich also nicht mal ganz schnell dafür entscheiden, sondern muss eventuelle Vorbereitungen bereits in der Schwangerschaft treffen. Manche Ärzte lehnen eine so frühe Testung ohnehin ab.

Gibt es für Kinder eine Alternative zur Blutentnahme aus der Vene?

Es gibt Labore, die für Kinder eine genetische Diagnostik aus einem Wangenschleimhautabstrich oder aus Speichel ermöglichen, um ihnen eine Blutentnahme zu ersparen. Dies kann über den Hausarzt, Kardiologen oder Kinderarzt erfolgen, in anderen Ländern gibt es sogar Kits für zuhause, die man dann einschickt. Die DNA-Gewinnung ist aber aufwendiger und störanfälliger als aus Blut. Bestimmte spezielle Untersuchungen (insbesondere wenn die Mutation noch gar nicht bekannt ist, also bei der diagnostischen Testung) sind nur aus einer Blutprobe möglich.  Wenn nicht ausreichend DNA isoliert werden kann, muss der Test wiederholt werden oder doch auf eine Blutprobe umgestiegen werden.
Beim Schleimhautabstrich sollten deshalb am besten mehrere konventionelle Wattestäbchen (unbedingt getrocknet!) per Post versandt werden, wenn die Testung nicht direkt im Genlabor selbst erfolgt.
Beim Speicheltest ist es wichtig, dass das Röhrchen bis zur Markierung aufgefüllt wird. Die Sets sind teuer, ggf. muss der Aufpreis selbst bezahlt werden.

 

Vorträge zum Thema Genetik und Forschung

Wir verweisen an dieser Stelle auch auf die Vortragsfolien des Kurzvortrags “Genetik”, der von Prof. Dr. Hendrik Milting (Herz- und Diabeteszentrum NRW Bad Oeynhausen, KardioGenetik) im Rahmen des Symposiums “ARVC-Selbsthilfe trifft Fachwissen” am 23. Februar 2019 gehalten wurde.
> Vortragsfolien (PDF)

Ebenso verweisen wir auf die Präsentation des Kurzvortrags “Zukunftsausblick”, der von Prof. Dr. Brenda Gerull (Universitätsklinikum Würzburg, Forschungsprofessur für Kardiovaskuläre Genetik) im Rahmen des Symposiums “ARVC-Selbsthilfe trifft Fachwissen” am 23. Februar 2019 gehalten wurde, der sich auch mit Genetik beschäftigt.
> Vortragsfolien (PDF)

 

Häufig gestellte Fragen zur Genetik

Frequently asked questions (FAQs)

 

Erklärungen zu Fachbegriffen

Nähere Erläuterungen zu Ihnen unbekannten Fachbegriffen finden Sie auch unter unserer Rubrik Medizinische Fachbegriffe
Die gesamte Liste der Fachbegriffe finden Sie hier zum Download: > Medizinische Fachbegriffe.
Weitere hilfreiche Erklärungen zu genetischen und kardiologischen Fachausdrücken finden Sie im Glossar des ERN GUARD-Heart, dessen deutschsprachige Fassung von unserem wissenschaftlichen Beirat Prof. Eric Schulze-Bahr verfasst wurde.

Wenn Ihnen Abkürzungen nicht geläufig sind, finden Sie diese auch unter unserer Rubrik Medizinische Abkürzungen
Die gesamte Liste von Abkürzungen finden Sie hier zum Download: > Medizinische Abkürzungen (Download Excel).

 

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Spezieller Teil für Ärzte und überdurchschnittlich interessierte Patienten

Häufige und seltene Genmutationen bei ARVC

Die Hauptgene
Eindeutig bewiesen ist der Zusammenhang von ARVC / ACM und einer Mutation in
– PKP2 (Plakophilin-2, auch Plakophyllin-2) – häufigstes Gen
– DSP (Desmoplakin)
– DSG2 (Desmoglein-2)
– DSC2 (Desmocollin-2)
– JUP (Junction Plakoglobin), auch PKG (Plakoglobin)
– TMEM43 (Transmembran-Protein 43)
– DES (Desmin)
– PLN (Phospholamban)
– FLNC (Filamin C)

Daher sollte bei Verdacht auf ARVC möglichst auf Mutationen in mindestens diese 9 Genen untersucht werden (bei manchen wird auch LMNA als 10. Gen untersucht).

Seltener findet man Mutationen in
– BAG3 (BCL2 associated athanogene 3)
– LDB3 (LIM domain binding 3)
– LMNA (Lamin A/C)
– NKX2-5 (NK2 Homeobox)
– RBM20 (RNA Binding Motif Protein 20)
– SCN5A (Sodium Voltage-gated Channel Alpha Subunit 5)
– CDH2 (N-Cadherin, Cadherin-2) – nach neueren Erkenntnissen, früher strittig

Mutationen, bei denen ein Zusammenhang mit ARVC nicht bewiesen oder strittig ist:
– ABCC9 (ATP-bindende Cassette)
– CTNNA3 (Catenin Alpha 3)
– MYH7 (Myosin heavy chain 7)
– MYBPC3 (Myosin-bindendes Protein C)
– SCN3B (Sodium Voltage-gated Channel Beta Subunit 3)
– TGF-ß3 (transforming growth factor Beta 3)
– TJP1 (Tight junction protein-1)
– TTN (Titin)

Je seltener die Mutation, desto schwieriger ist es, einen eindeutigen Zusammenhang zwischen Mutation und Erkrankung herzustellen.
Manchmal werden zur Abgrenzung von oder wegen Überlappung mit anderen genetisch bedingten Herzerkrankungen auch noch andere Gene untersucht, z.B.
– RYR2 (Ryanodin Rezeptor 2) → CPVT (catecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie) und/oder ARVC (eher kein Zusammenhang mit ARVC nach neueren Studien)
– SCN5A (sodium voltage-gated channel alpha subunit 5) → Brugada-Syndrom und/oder ARVC
– DSP, DES, LMNA, PLN, CTNNA3, TTN → DCM (dilatative Kardiomyopathie) und/oder ARVC
– PLN, TTN → HCM (hypertrophe Kardiomyopathie) und/oder ARVC

Eine anschauliche Grafik zu den Überlappungen mit anderen Herzerkrankungen finden Sie auf der Seite des Zentrums für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin (MVZ) in München-Martinsried, die wir hier veröffentlichen dürfen. > Next generation sequencing bei Herzerkrankungen. Sie macht deutlich, dass es oft nicht so einfach ist, einen Genbefund richtig zu interpretieren und einzuordnen.

 

Besonderheiten von bestimmten Genmutationen

Besonderheiten von PKP2

– häufigste Mutation bei ARVC-Patienten (60-70% der Mutationsträger, 25-40% der Indexpatienten)
– mittleres Alter bei Symptombeginn 30 Jahre
– früher Beginn von Herzrhythmusstörungen
– hohes Risiko von ventrikulären Herzrhythmusstörungen (VTs)
– hohes Risiko von Herzrasen (hochfrequente Tachykardien > 200/min)
– meist klassische rechtsventrikuläre Form (ARVC)
– sehr selten autosomal rezessiver Erbgang
– die meisten der Studien beziehen sich auf die klassische PKP2-ARVC

Besonderheiten von DSP

Erbgang
– normalerweise autosomal-dominanter Erbgang
– selten auch autosomal-rezessiver Erbgang (z.B. Carvajal-Syndrom) mit frühem Erkrankungsbeginn z.T. schon im Kindesalter, linksbetonter Kardiomyopathie und Auffälligkeiten an Haut und Haaren (s.u.), evtl. Nageldystrophie

Besonderheiten
– oft Auffälligkeiten an Haut und Haaren (stark gekräuseltes, wolliges Haar, überschießende Hornhaut an Fußsohlen und Handinnenflächen, fragile Haut)
– mehr Frauen betroffen
– häufig Arrhythmien und Beteiligung der linken Herzkammer (bei 50% der Indexpatienten und ca. 15% der Familienangehörigen)
– nicht-anhaltende ventrikuläre Tachykardien in fast 50%
– gefährliche ventrikuläre Arrhythmien in knapp 15%
– Synkope (vorübergehende Bewusstlosigkeit) in 10%
– alleiniger Befall der rechten Herzkammer nur in ca. 15%
– alleiniger Befall der linken Herzkammer möglich („ALVC“)
– häufiger Befall (- 50%) beider Herzkammern (biventrikulär – „AVC/AC/ACM“)
– zum Teil extremer fibrotischer (bindegewebiger) Umbau, sichtbar im MRT
– Überlappung mit DCM (dilatativer Kardiomyopathie); dabei besteht das Problem, dass die DSP-bedingte ARVC als harmlosere DCM eingeordnet wird und evtl. nötige Therapien deshalb unterbleiben (bei ARVC treten – im Gegensatz zu DCM – häufiger bösartige Rhythmusstörungen auf)
– mögliches Frühsymptom: im MRT subepikardiales late gadolinium Enhancement (späte Signalanhebung 10-15 min. nach Kontrastmittelgabe an der Außenseite des Herzens)
– erhöhtes Risiko für plötzlichen Herztod beim Indexpatienten (der erste diagnostizierte Patient in einer Familie) als erstes Erkrankungszeichen in einer Familie (häufiger als bei anderen Mutationen)
– häufig Entwicklung einer Herzinsuffizienz (Herzschwäche)
– linksventrikuläre EF < 55% stark assoziiert mit erhöhtem Arrhythmierisiko
– regionale Unterschiede in der Verbreitung (häufig in Frankreich, Spanien, USA; selten in Dänemark, Italien, Kanada)

PatientInnen mit DSP-Mutation werden oft erst spät als ARVC diagnostiziert, weil die rechte Kammer nicht immer betroffen ist und die diagnostischen Task-Force-Kriterien nicht auf die linksventrikuläre Beteiligung zugeschnitten sind (Entdeckung der ARVC häufig erst durch einen Gentest).
Fast die Hälfte der Betroffenen entwickelt eine Herzschwäche mit einer Auswurfleistung der linken Kammer (LVEF – linksventrikuläre Ejektionsfraktion) von <50% (im Gegensatz zu der klassischen rechtsbetonten ARVC, bei der das nur in weniger als 7% der Fall ist).
In 15% treten herzinfarktähnliche Episoden auf mit Brustschmerzen, erhöhten Troponinwerten im Blut und normaler Koronarangiographie (mit dem oben beschriebenen linksventrikulären late gadolinium enhancement im MRT in 90% assoziiert, selbst wenn die Funktion der Herzkammer – ablesbar an der Ejektionsfraktion EF – normal ist).
Die Abgrenzung zu einer Sarkoidose oder Myokarditis (Herzmuskelentzündung) ist schwierig. ARVC-Patienten mit DSP-Mutation präsentieren sich oft wie ein Patient mit Myokarditis (Herzmuskelentzündung). Ob sie eine erhöhte Anfälligkeit für eine echte Myokarditis haben, oder ob die ARVC als Myokarditis fehlgedeutet wird, ist noch unklar. Auf alle Fälle laufen irgendwie geartete entzündliche Prozesse im Herzmuskel ab.

Besonderheiten von DSG2

– selten auch autosomal rezessiv vererbbar
– häufiges Auftreten einer Epsilonwelle im EKG
– häufig auch Beteiligung der linken Herzkammer
– etwas häufigeres Risiko für plötzlichen Herztod als erstes Erkrankungszeichen
– höheres Risiko für Herzinsuffizienz (Herzschwäche)
– sorgfältiges Monitoring der Ejektionsfraktion (EF) ist daher sinnvoll
– möglicherweise kann eine frühzeitige Therapie bei beginnender Herzinsuffizienz sinnvoll sein

Besonderheiten von DSC2

– häufig auch Beteiligung der linken Herzkammer
– selten Auffälligkeiten an Haut und Haar (wolliges Haar, milde Verhornung von Handinnenflächen und Fußsohlen)
– Alter bei ersten Symptomen im Mittel 5-10 Jahre später als bei den meisten anderen Mutationen (> 40 Jahre)
– häufig hohe Anzahl von ventrikulären Extrasystolen im Langzeit-EKG

Besonderheiten von JUP

– autosomal-rezessive Form: Naxos-Syndrom (Naxos-Krankheit)
– Syndrom mit Hautbeteiligung (wolliges Haar von Geburt an, überschießende Hornhaut an Fußsohlen und Handinnenflächen entwickelt sich im Laufe des Lebens)
– CAPK-Syndrom (Cardiomyopathy, Alopezie, palmoplantare Keratose): ARVC mit Haarlosigkeit und überschießender Hornhaut an Fußsohlen und Handinnenflächen
– Hautbeteiligung auch in Form fragiler, empfindlicher Haut möglich (ähnlich der Hautkrankheit Epidermiolysis bullosa)
– Alter bei ersten Symptomen im Mittel 5-10 Jahre später als bei den meisten anderen Mutationen (> 40 Jahre)
– neben dem Naxos-Syndrom gibt es nur anekdotische Meldungen einer JUP-assoziierten ARVC

Besonderheiten von TMEM43

– Genmutation vor allem in Neufundland (Kanada) und Europa
– sehr häufig Beteiligung der linken Herzkammer mit starker Vergrößerung
– oft DCM (dilatative Kardiomyopathie)
– höheres Risiko für plötzlichen Herztod, vor allem bei Männern, daher häufig Indikation für ICD

Besonderheiten von DES

– Überlappung mit DCM (dilatative Kardiomyopathie)
– linksbetonte Formen möglich (“ALVC”)
– Arrhythmien als Frühsymptom selten
– Skelettmuskelerkrankungen möglich (myofibrilläre Myopathie)

Besonderheiten von PLN

– Genmutation häufig in den Niederlanden, seltener in anderen europäischen Ländern und den USA
– kann für ARVC verantwortlich sein
– mittleres Alter bei Symptombeginn 40 Jahre
– EKG low voltage
– hohes Risiko für bösartige Herzrhythmusstörungen (ventrikuläre Tachykardien, Kammerflimmern)
– sehr häufige Beteiligung der linken Herzkammer (“ALVC”)
– häufig biventrikuläre Form (“AC/AVC/ACM”)
– hohes Risiko für Herzinsuffizienz
– Überlappung mit DCM/HCM (dilatativer/hypertropher Kardiomyopathie)
– bei einer LVEF (Auswurfleistung der linken Herzkammer) <45% sollte eine ICD-Implantation erwogen werden
– bei Nachweis von nicht-anhaltenden VTs (Kammertachykardien) sollte eine ICD-Implantation erwogen werden
– spezifischer PLN-Risiko Kalkulator zur Risikoeinschätzung

Besonderheiten von LMNA

– häufig Vorhofflimmern/-flattern
– Erregungsleitungsstörungen
– häufig AV-Block
– ventrikuläre Arrhythmien (VES = ventrikuläre Extrasystolen, VT = ventrikuläre Tachykardien, VF = Kammerflimern
– spät Kardiomyopathie
– sehr häufige Beteiligung der linken Herzkammer
– linksbetonte Formen möglich (“ALVC”)
– Befall beider Herzkammern möglich (biventrikulär, “AC/AVC/ACM”)
– Überlappung mit DCM (dilatativer Kardiomyopathie)
– bei Abwesenheit von Risikofaktoren eher geringes Risiko für Arrhythmien
– bei Risikofaktoren (s.u.) hohes Risiko für einen plötzlichen Herztod
– Risikofaktoren für bösartige Rhythmusstörungen: nicht-anhaltende VTs, LVEF < 45% bei Diagnose, männlich, genetische non-missense Varianten
– zwei oder mehr der genannten Risikofaktoren stellen eine Indikation zur Implantation eines ICD mit Schrittmacherfunktion dar
– ein in Frankreich entwickelter LMNA-Risiko-Kalkulator errechnet je nach Geschlecht und Befunden in Genetik, EKG und Auswurfleistung des Herzens ein individuelles Risko für bösartige Herzrhythmusstörungen und plötzlichen Herztod
– hohe Penetranz, d.h. hohe Wahrscheinlichkeit, als Mutationsträger bis zum Lebensende zu erkranken (2/3 zwischen 20 und 40 Jahren, fast 100% bis 70 Jahre)
– auch andere nicht-kardiale Manifestationen
– auch Lipodystrophien (fehlendes/dünnes Unterhautfettgewebe)
– auch Muskeldystrophien (Muskelschwäche/-schwund)
– auch Diabetes

Besonderheiten von BAG3

– sehr häufig Beteiligung der linken Herzkammer
– Skelettmuskelerkrankungen möglich (myofibrilläre Myopathie)

Besonderheiten von NKX2-5

– Erregungsleitungsstörungen
– AV-Block
– angeborene Herzfehler

Besonderheiten von RBM20

– Überlappung mit DCM (dilatativer Kardiomyopathie)
– verursacht auch Vorhofflimmern
– ventrikuläre Rhythmusstörungen und plötzlicher Herztod als Frühsymptom selten
– linksventrikuläre (“ALVC”) Beteiligung möglich

Besonderheiten von RYR2

– Auslöser von CPVT (catecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie)
– wird mittlerweile nicht mehr als ARVC-auslösend angesehen
– wahrscheinlich wurde bisher eine CPVT als ARVC fehlgedeutet

Besonderheiten von SCN5A

– kann für ARVC verantwortlich sein
– ventrikuläre Tachykardien und Kammerflimmern möglich
– mögliche Überlappung von ARVC und Brugada-Syndrom
– Ursache für andere Herzerkrankungen wie Brugada-Syndrom, Sinusknotenfehlfunktion, Vorhofflimmern und Erregungsleitungsstörungen wie Long-QT, DCM (dilatative Kardiomyopathie)

Besonderheiten von CDH2 (N-Cadherin, Cadherin-2)

– wird mittlerweile zu den ACM verursachenden Genmutationen gezählt
– Häufigkeit ca. 1% der vorher genetisch negativen ACM-Patienten
– häufig ventrikuläre Arrhythmien
– selten Herzinsuffizienz

Besonderheiten von CTNNA3

– Überlappung mit DCM (dilatative Kardiomyopathie)

Besonderheiten von TTN (Titin)

– Überlappung mit DCM/HCM (dilatativer/hypertropher Kardiomyopathie)

Besonderheiten von FLNC

– Verbreitung vor allem in Südeuropa
– linksventrikuläre (“ALVC”) oder biventrikuläre Beteiligung (“ACM/AC/AVC”) häufig
– linksbetonte Kardiomyopathie mit Fibrose
– Überlappung mit DCM (dilatative Kardiomyopathie)
– Risiko für plötzlichen Herztod (auch bei Personen < 50. LJ, vor allem bei Männern)
– bei einer Auswurfleistung der linken Herzkammer LVEF<45% sollte die Implantation eines ICD erwogen werden
– verursacht auch Skelettmuskelerkrankungen (myofibrilläre Myopathie)

Beteiligung der linken Herzkammer

– sehr häufig: LMNA, BAG3, PLN, TMEM43
– häufig: DSP, DSG2, DSC2, FLNC, DES, RBM20
– selten: PKP2, JUP

Mehrere Mutationen, mehr als eine Mutation (bei ca. 5% der Patienten)

– früherer Erkrankungsbeginn und VTs (<20 Jahre statt 35 Jahre bei nur einer Mutation)
– höheres Risiko für Herzrhythmusstörungen und plötzlichen Herztod
– höheres Risiko für biventrikuläre Beteiligung (Beteiligung beider Herzkammern)
– früheres Fortschreiten der Kardiomyopathie
– schwererer Verlauf der Erkrankung

 

Wie wird getestet?

Während früher meistens einzelne Gene mittels Sanger Sequenzierung untersucht wurden, ist heute mittels NGS (next generation sequencing) die gleichzeitige Untersuchung von mehreren Genen gleichzeitig möglich. Meist werden sogenannte Kardiopanels untersucht. Das absolute Minimum bei ARVC sollte die Untersuchung der 5 Hauptgene (PKP2, DSP, DSG2, DSC2 und JUP) sein, manche Panels umfassen je nach Labor auch 7, 8 oder mehr Gene (dann oft zusätzlich mit TMEM43 und/oder DES, TGFB3, LMNA). Auf wissenschaftlicher Basis werden die Proben auch durch ein WES (whole exome sequencing) oder ein WGS (whole genome sequencing) nach Mutationen in allen Genen durchsucht (s.u.).

Methoden der genetischen Testung

Sanger Sequenzierung (Sanger Sequencing)
– Testung von einzelnen krankheitsverursachenden Genen
– teuer und langwierig bei Testung von mehreren Genen
– früher die Standarduntersuchung
– heute vor allem zur Testung von Familienmitgliedern nach dem Nachweis einer Mutation beim Indexpatienten oder in speziellen Fragestellungen (z.B. Deletion)

NGS (Next generation sequencing)
– gleichzeitige Testung mehrerer krankheitsverursachender Gene
– bei ARVC meist durch sogenannte Kardio-Panels, z.B. Kardiomyopathie-Panels, ARVC-Panel
– relativ billige, schnelle und verlässliche Testung

WES (Whole exome sequencing)
– Testung des gesamten Exoms (ca. 20.000 Gene)
– Verwendung in der Forschung, für die Entdeckung neuer oder zusätzlicher verantwortlicher Gene, in diagnostisch völlig unklaren Fällen

WGS (Whole genome sequencing)
– Testung des gesamten Genoms
– teuer
– Verwendung in der Forschung, für die Entdeckung neuer oder zusätzlicher verantwortlicher Gene, in diagnostisch völlig unklaren Fällen und bei Biobanken

Die Schwierigkeiten von WES und WGS bestehen darin, dass zunehmend Varianten unklarer Signifikanz (VUS, Klasse 3) gefunden werden, deren Interpretation schwierig ist. Dann wird womöglich eine Mutation als krankmachend beschrieben, obwohl sie für die Erkrankung keine Rolle spielt.

 

Probleme bei der Gendiagnostik und -interpretation

Medizinische Probleme bei der genetischen Diagnostik und der Interpretation der Ergebnisse
– technische Probleme
– Nicht-Erkennen von Deletionen / Duplikationen (z.B. bei PKP2) → diese können durch eine zusätzliche copy number variation Analyse (CNV-Analyse) diagnostiziert werden
– Umweltfaktoren als Ursache
– epigenetische Faktoren als Ursache
– polygenetische Ursache (mehrere Gene beteiligt)
– multifaktorielle Ursache
– Mosaik (verschiedene Zelltypen mit unterschiedlichem genetischen Material)
– VUS (Variante unklarer Signifikanz, d.h. es ist nicht klar, ob die Mutation krankheitsverursachend ist)
– schwierige Interpretation der Befunde, Fehlinterpretation
– SNP (single nucleotid polymorphism), Einzelnukleotid-Polymorphismus

In unserer Übersicht von Kliniken und Praxen finden Sie Ansprechpartner und Ärzte, die unsere Mitglieder diagnostiziert und behandelt haben. Außerdem finden Sie Ansprechpartner für kardiogenetische Diagnostik.
> Kliniken und Praxen
> Übersicht Kardiogenetische Diagnostik

Weitere hilfreiche Erklärungen zu genetischen und kardiologischen Fachausdrücken finden Sie im Glossar des ERN GUARD-Heart, dessen deutschsprachige Fassung von unserem wissenschaftlichen Beirat Prof. Eric Schulze-Bahr verfasst wurde.

 

Quellenangaben

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https://doi.org/10.1038/ng1461

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> Artikel zur Genetik (PDF)

Autor: Ruth Biller, letzte Revision: 05.11.2022