Genetik und Prognose

Genetik und Prognose

ARVC (geschätzte Häufigkeit 1:2000 bis 1:5000) entsteht in der Regel aufgrund einer Genveränderung (Genmutation). Bei etwa der Hälfte der ARVC-Patienten kann eine solche Mutation durch eine einfache Blutprobe (Entnahme aus der Vene) und deren Analyse in Speziallaboren nachgewiesen werden.

Autosominal-dominanter Erbgang
Ferrari, S. et al, 2011, Retinitis Pigmentosa: Genes and Disease Mechanisms, 12:238-49

Der Erbgang ist autosomal-dominant, das heißt: wer die Genveränderung hat, vererbt sie unabhängig vom Geschlecht mit einer Wahrscheinlichkeit von 50% an seine Nachkommen;  jedes seiner Kinder hat daher eine Chance von 50%, die Mutation nicht in sich zu tragen. Selten ist der Erbgang autosomal-rezessiv.

Kann eine Mutation identifiziert werden, so können Familienangehörige (Verwandte ersten Grades, d.h. Eltern, Geschwister und Kinder) daraufhin untersucht werden, ob auch sie von der Mutation betroffen sind oder nicht. Vor der Untersuchung ist in Deutschland eine genetische Beratung vorgeschrieben. Dadurch soll sichergestellt werden, dass die Angehörigen mit allen Informationen zu ARVC versorgt werden, um sich für oder gegen die Untersuchung auf die Mutation zu entscheiden.

Wer in einer betroffenen Familie die bekannte Genveränderung nicht in sich trägt, kann die Krankheit nicht  bekommen und auch die Genmutation  nicht weitervererben. Weitere regelmäßige Untersuchungen des Herzens erübrigen sich.

Wird (wie bei ca. der Hälfte aller mutmaßlichen ARVC-Patienten) keine Mutation gefunden, heißt das nicht, dass ARVC ausgeschlossen ist. Es heißt auch nicht, dass keine familiäre Form von ARVC vorliegt. Familienangehörige sollten, auch wenn keine Mutation gefunden wurde, weiterhin regelmäßig kardiologisch untersucht werden. Es kann sich beispielsweise um eine Mutation handeln, die noch nicht als für ARVC verantwortlich erkannt wurde und daher nicht untersucht wird. In diesem Fall bleiben nur regelmäßige Untersuchungen beim Kardiologen. Manchmal wird  empfohlen, das Blut einige Jahre später nochmals untersuchen zu lassen, wenn neue Mutationen von der Wissenschaft gefunden worden sind. Sicher fühlen können sich nur Familienangehörige, bei deren Verwandten eine Mutation gefunden wurde und sie selbst nicht Träger dieser Mutation sind.

 

Wir verweisen an dieser Stelle auch auf die Vortragsfolien des Kurzvortrags “Genetik”, der von Prof. Dr. Hendrik Milting (Herz- und Diabeteszentrum NRW Bad Oeynhausen, KardioGenetik) im Rahmen des Symposiums “ARVC-Selbsthilfe trifft Fachwissen” am 23. Februar 2019 gehalten wurde.
> Vortragsfolien (PDF)

Ebenso verweisen auf die Präsentation des Kurzvortrags “Zukunftsausblick”, der von Prof. Dr. Brenda Gerull (Universitätsklinikum Würzburg, Forschungsprofessur für Kardiovaskuläre Genetik) gehalten wurde.
> Vortragsfolien (PDF)

In unserer Übersicht von Kliniken und Praxen finden Sie Ansprechpartner und Ärzte, die unsere Mitglieder diagnostiziert und behandelt haben. Außerdem finden Sie Ansprechpartner für kardiogenetische Diagnostik.
> Kliniken und Praxen
> Übersicht Kardiogenetische Diagnostik

 

Frequently asced questions zum Thema Genetik

Frage: In welchem Alter sollten Kinder von genetisch gesicherten Mutationsträgern auf die Mutation getestet werden?
Antwort:
ARVC-Selbsthilfe: Diese Frage ist umstritten. Pro und contra:

  • Pro: Folgende Faktoren sprechen für eine frühe Testung:
    • 50% Wahrscheinlichkeit, dass das Kind KEIN Mutationsträger ist; damit
      • Ist die Familie psychisch entlastet
      • erübrigen sich weitere teure kardiologische Untersuchungen
    • Wenn das Kind Mutationsträger ist, weiß man:
      • dass es unbedingt ab einem Alter von ca. 10 Jahren regelmäßig kardiologisch untersucht werden muss, um Symptome möglichst frühzeitig zu erkennen
      • dass Eltern ihr Kind nicht unbedingt zu einer Leistungssportkarriere ermuntern sollten
    • Contra: Folgende Faktoren sprechen gegen eine frühe Testung:
      • Recht des Kindes auf Nicht-Wissen
      • Selbstbestimmungsrecht des Kindes; Eltern setzen sich gegenüber ihrem Kind einem Klagerisiko aus
      • frühzeitige Beunruhigung, wenn das Kind Mutationsträger ist

H. Milting: Diese Frage kann man nicht pauschal beantworten. Sie haben wesentliche Argumente aufgeführt. Ich war selbst in eine Testung involviert, die zu einer Beunruhigung der Heranwachsenden geführt hat. Die Entscheidung zur Testung war ein Abwägungsprozess und sollte von der Familiengeschichte und der Mutation abhängig gemacht werden. In dem erwähnten Fall ging es um ARVC5 (TMEM43). Männlichen Anlageträgern wird ab 18 Jahren in Kanada ein Defi allein aufgrund der Mutation angeboten. Es kam dort auch bereits bei jüngeren Anlageträgern zu Synkopen. Man kann daran sehen, dass es wirklich ein individueller Abwägungsprozess sein sollte, der intensiv mit den Familien/Patienten besprochen werden sollte.

Frage: Ab welchem Alter sollten Kinder, die ARVC-Mutationsträger sind, regelmäßig kardiologisch untersucht werden?
Antwort:
ARVC-Selbsthilfe:  Ab einem Alter von ca. 10 Jahren (unter 10 Jahren sind bisher noch bei keinem Kind, das Mutationsträger ist, Symptome aufgetreten bzw. Anzeichen der Erkrankung erkennbar)
H. Milting: würde ich auch so sehen

Frage: Wie sollte man mit seinem Kind über die Möglichkeit der Anlageträgerschaft sprechen? Ab welchem Alter muss das Kind der Gendiagnostik zustimmen?
Antwort:
H. Milting: Das hängt von der Familiengeschichte und von dem „Reifegrad“ des Patienten ab. Sobald ein Kind im Stande ist, die eigene Situation adäquat zu erfassen, sollte das Kind in die prädiktive (!) Beratung mit einbezogen werden. Einen Heranwachsenden würde ich definitiv ab dem 16ten Lebensjahr mit zustimmen lassen. Liegt eine Symptomatik bereits vor, ist ebenfalls mit der Familie unter Einbeziehung des Kindes/Jugendlichen eine Testung zu beraten. Ich würde versuchen, ab dem 12ten Lebensjahr das Kind in das Gespräch mit einzubeziehen.
C. Marschall: Soweit ich das beurteilen kann, kann man dies mit Jugendlichen schon gut besprechen und sie dann folglich auch einbeziehen. Das wann und vor allem wie hängt wahrscheinlich individuell stark vom Kind ab.

Frage: Wie viel weiß man über einen möglichen Overlap mit dem Brugada-Syndrom? Sind die Anlageträger, die zusätzlich eine Brugada-Mutation haben, mehr gefährdet als andere?
Antwort:
H. Milting: Diese Frage möchte ich diagnostisch, kardiologisch nicht beantworten. Ich gebe aber zu bedenken, dass bei einer ungeklärten Rhythmuserkrankung (Synkopen, auffälliges EKG) eine breite genetische Untersuchung sinnvoll sein kann. Die Erfahrungen der jüngeren Vergangenheit zeigen, dass häufig keine klaren Phänotyp-Genotyp Beziehung vorliegen muss. Ich habe außerdem auch Familien erlebt, die mehrere Probleme hatten (arrhythmogene Kardiomyopathie und LQT-Syndrom). Ich würde bei o.a. Klinik immer eine breite genetische Analyse vorschlagen!
C.
Marschall: Aus unserer Erfahrung ist da ein Overlap eher selten. Ich würde schon davon ausgehen, dass eine zusätzliche Brugada-Mutation mit einem zusätzlichen Risikoinsbesondere für männliche Anlageträger verbunden ist. Es wurde ein dominanter Erbgang der Gln62Lys-Variante im PKP2-Gen postuliert. Die Variante wurde auch bei verschiedenen Patienten im Zusammenhang mit Brugada-Syndrom mit Flecainid induziertem BrS-EKG, DCM oder plötzlichem Herztod beschrieben (Cerrone et al. 2014, Circulation 129:1092; Garcia-Pavia et al. 2011, Heart 97:1744; Christiansen et al. 2016, Eur J Hum Genet 24:1797). Evtl. handelt es sich jedoch um eine gering Penetrante Variante, da sie mit einer Frequenz von 1:1.600 in der europäischen Gesamtbevölkerung nachgewiesen (Lek et al. 2016, Nature 536:285).

Frage: Warum sind von ARVC angeblich mehr Männer betroffen und warum sind in vielen Familien deutlich mehr als die statistischen 50% der Nachkommen von einer Mutation betroffen?
Antwort:
H.
Milting: Diese Frage kann man bisher nicht gut beantworten. Das Phänomen ist real und nicht auf die ARVC beschränkt! In der Registry der ISHLT (International Society of Heart and Lung Transplantation) sind 75-80% der transplantierten Patienten Männer. Der schwere Verlauf von Kardiomyopathien ist daher oft ein Männerproblem. Die biologischen Gründe dafür sind nicht genau bekannt.
C.
Marschall: Wie auch bei anderen Kardiomyopathien haben männliche Anlageträger sicher hormonell und aktivitätsbedingt eben ein etwas höheres Risiko. Daher sollte man diese beim Sport auch dringend einbremsen, um das Voranschreiten zu verzögern. Mehr als 50% Betroffene sollte zufällig sein. Im Durchschnitt großer Kollektive sollten es formalgenetisch 50% sein.

Frage: Führen unterschiedliche ARVC-Mutationen zu einem unterschiedlichen Krankheitsverlauf? Was ist hierzu bekannt?
Antwort:
ARVC-Selbsthilfe: Bei der DSP-Mutation ist eine frühe oder sogar ausschließliche Beteiligung der linken Herzkammer möglich (Arrhythmien ausgehend von der linken oder beiden Herzkammern, Vergrößerung der linken Herzkammer). Deshalb wird diese spezielle Art oft erst spät erkannt wird, da niemand bei Veränderungen im linken Ventrikel an ARVC denkt. Daher gibt es mittlerweile den Begriff ALVC (arrhythmogene linksventrikuläre Kardiomyopathie)oder ganz allgemein AC oder ACM (arrhythmogene Kardiomyopathie). Auch treten typischerweise Herzrhythmusstörungen relativ früh auf. Außerdem gibt es bei DSP-Mutationen gelegentlich Veränderungen an Haut und Haar, Muskel- oder Lipodystrophie (Veränderungen in Muskel und Fettgewebe) und zusätzliche sonst bei ARVC eher untypische Herzsymptome wie Erregungsleitungsstörungen und Vorhofflimmern.
H.
Milting: Vergleichsweise klare Daten gibt es für die TMEM43 Mutation p.S358L. Diese Mutation ist eine alte Gründermutation, aber in Europa sehr selten. Die Mutation ist sehr tückisch, da typischerweise das Risiko des Patienten durch die üblichen kardiologischen Vorsorgeuntersuchungen regelhaft unterschätzt wird. Daher ist die Genotyp-Untersuchung allein schon für den Ausschluss dieser Mutation wichtig!
C.
Marschall: Ja, es ist bekannt, dass in Abhängigkeit vom betroffenen Gen große Unterschiede bestehen.
Manche TMEM43-Varianten scheinen vollständig penetrant zu sein, wie wir gehört haben.
DSP ist mit links-dominanter ARVC beschrieben (Lopez-Ayala et al. 2014, Europace 16:1838; Quarta et al. 2011, Circulation 123:2701).
Klinisch manifeste ARVC-Patienten mit PKP2-Varianten haben ein
vergleichsweise hohes Risiko für ventrikuläre Tachykardien (Bao et al. 2013, Circ Cardiovasc Genet 6:552). Weibliche ARVC-Patientinnen haben gegenüber männlichen Patienten meist eine bessere Prognose.
In Abhängigkeit vom Variantentyp gibt es auch Unterschiede: Nonsense-Varianten in Desmosomen-Genen werden im Gegensatz zu den schwieriger zu bewertenden Missense-Variante, zu den “sehr wahrscheinlich ursächlichen“ oder “krankheitsverursachenden“ Varianten gezählt (Kapplinger et al. 2011, J Am Coll Cardiol 57:2317; Quarta et al. 2011, Circulation 123:2701). Leider kennt man nur für wenige Varianten eine Genotyp-Phänotyp-Beziehung.

Die Fragen wurden gestellt am ARVC-Tag am 23.2.2019 und beantwortet von uns und den Experten Prof. Dr. med. Hendrik Milting (Herz- und Diabeteszentrum NRW Bad Oeynhausen, KardioGenetik)  und Dr. rer. nat. Christoph Marschall (Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsdiagnostik (MVZ) Martinsried bei München)

 

Prognose

Ob Träger der Genveränderung jemals erkranken – und wenn ja, wie schwer – kann nicht vorhergesagt werden. Etwa ein Drittel der Anlageträger erkranken auch bis ins hohe Alter nicht. Auch innerhalb von Familien mit der gleichen Genveränderung sind alle Möglichkeiten von völliger Gesundheit, leichter Symptomatik bis hin zu schwerster Erkrankung gegeben. Art und Ausprägung der Symptome können völlig unterschiedlich sein. Auch bei völlig symptomlosen Mutationsträgern kann die Krankheit aber irgendwann im Laufe ihres Lebens ausbrechen. Etwa die Hälfte der Anlageträger entwickelt erst im Alter von über 50 Jahren Symptome. Trägern der Mutation wird daher auch dann, wenn sie momentan symptomlos sind,  empfohlen,  sich regelmäßig ärztlich untersuchen zu lassen, damit ein Ausbruch der Krankheit rechtzeitig erkannt und insbesondere das individuelle Risiko für einen plötzlichen Herztod ermittelt wird, um die Entscheidung für eine medikamentöse Therapie oder in einigen Fällen die prophylaktische Implantation eines Defibrillators zu treffen. Diese Entscheidung sollte grundsätzlich von auf ARVC spezialisierten Ärzten getroffen werden.

Die jährliche Mortalität (Sterblichkeit) für alle diagnostizierten und behandelten Patienten liegt unter 1 %.